GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA. Dra. María Magdalena Musich

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1 Dra. María Magdalena Musich Año Revisión: 0 Página 1 de 26 Introducción El término karzinoide fue introducido en 1907 por Oberndorffer para describir una clase morfológica distinta de tumor intestinal con un comportamiento menos agresivo que los típicos adenocarcinomas intestinales. En 1890, Ranson describió por primera vez un paciente con un síndrome que hoy se conoce como carcinoide. Reportó la presencia de un tumor en el íleon con metástasis hepáticas en una mujer de 50 años que sufría de dolor posprandial con diarrea, distensión abdominal, caquexia y ataques severos de disnea. Epidemiología de los tumores neuroendocrinos gastrointestinales Los tumores neuroendocrinos (TNE) son infrecuentes. La incidencia de los tumores carcinoides gastrointestinales varía con el sexo, la edad y la raza. La tasa global se estima entre 0.7 y 2 casos por cada 100 mil personas en EE.UU., Europa y Japón, mientras que en las autopsias es cercana al 1% (baja frecuencia de detección clínica por formas indolentes). La sofisticación de los métodos diagnósticos aumentó el hallazgo de TNE en nódulos, pólipos, lesiones superficiales o profundas e inclusive metástasis sin manifestaciones clínicas. Definición y caracterización Se trata de un grupo heterogéneo de neoplasias que comparten aspectos biológicos característicos y se los puede considerar como una entidad común. Se originan en células neuroendocrinas, tienen características secretoras y frecuentemente se presentan con síndromes de hipersecreción. Estas células se hallan distribuidas difusamente en el organismo: páncreas endocrino, paratiroides, glándulas suprarrenales, hipófisis, células tiroideas productoras de calcitonina y células argentafines derivadas del tubo digestivo primitivo (causantes de tumores carcinoides). Debido a su afinidad tintorial se las ha denominado cromafines y argentafines. Se distinguen por su capacidad para producir sustancias peptídicas, almacenadas en las vesículas de neurosecreción. Se reconocen más de 100 péptidos bioactivos diferentes. Los mensajeros hormonales más frecuentes son gastrina, histamina, somatostatina, serotonina, motilina, Sustancia P, péptido gastrointestinal (GIP), motilina, secretina, péptido P, enteroglucagon y péptido YY y neurotensina. Copia N : Nombre Firma Fecha Representante de la Dirección: Fecha: Revisó Aprobó Dr. Leonardo Gilardi Dra. Inés Morend 09/04 23/04

2 Página 2 de 26 Los tumores que derivan de estas celulas pueden producir: gastrina, GRP, calcitonina, polipéptido pancreático, ACTH, CRH, GHRH, somatostatina y glucagon. La cromogranina A (CgA) es el producto de secreción común y su determinación puede ser utilizado para el seguimiento de la enfermedad neoplásica neuroendocrina. Se destaca que las células neuroendocrinas, tanto las normales como las hiperplásicas y las neoplásicas, frecuentemente presentan receptores para somatostatina en la superficie celular, brindando la posibilidad de realizar centellografía diagnóstica y tratamiento. Genética Si bien la mayoría de los TNE se presentan como casos esporádicos, se los describe también integrando síndromes familiares: Neoplasias Endocrinas Múltiples tipos 1 y 2 Neurofibromatosis tipo 1 Síndrome de von Hippel Lindau Complejo de Carney Categorización de TNE (NCCN [National Comprehensive Cancer Network], 2007) Neoplasia Endocrina Múltiple, tipo 1 o Presentaciones clínicas Hiperparatiroidismo Gastrinoma, insulinoma, glucagonoma VIPoma, polipeptidoma pancreático, somatostatinoma, tumores no funcionantes Tumores hipofisarios Metástasis hepáticas Carcinoide tímico, bronquial Lipomas, angiomas cutáneos Neoplasia Endocrina Múltiple, tipo 2 /Carcinoma Medular de tiroides o Presentaciones clínicas Carcinoma medular de tiroides Feocromocitoma Hiperparatiroidismo

3 Página 3 de 26 Tumor Carcinoide o Presentaciones clínicas Tímico, bronquial Gástrico Apéndice, intestino delgado, colon, recto Enfermedad recurrente o metastásica Tumores de células de los islotes o Presentaciones clínicas Gastrinoma Insulinoma, glucagonoma, VIPoma Polipeptidoma pancreático, somatostatinoma Tumor pancreático no funcionante Feocromocitoma/paraganglioma Pobremente diferenciado/células pequeñas/carcinoide pulmonar atípico Carcinoma de células pequeñas del pulmón Carcinoma de células de Merkel Síndrome carcinoide El síndrome carcinoide (SC) es causado por la liberación en la circulación sistémica de serotonina, acompañada frecuentemente de histamina y de taquicininas. Se caracteriza por rubor, broncoconstricción, diarrea y enfermedad cardiovascular. Aspectos clínicos Rubor Es de presentación inicial en un 50% de los pacientes con SC y se observa en el 75% de los enfermos durante la evolución El rubor típico es repentino, eritema rojo oscuro, que ocurre principalmente en el rostro, en el cuello y tórax superior. Puede ser espontáneo o precipitado por estrés, alcohol, algunos alimentos ricos en tiramina (queso, chocolate, vino tinto), ejercicio físico o medicamentos. La duración del rubor puede ser breve (minutos) o prolongada por muchas horas (más frecuente en las fases más avanzadas de la enfermedad y en los carcinoides bronquiales). Esos episodios pueden estar asociados con salivación, sudor, edema facial, palpitación, diarrea e hipertensión.

4 Página 4 de 26 Diarrea: el 50% de los pacientes la presentan desde el inicio. Es secretora y persiste con el ayuno, con hasta más de 30 deposiciones por día. Manifestaciones cardíacas Ocurren en el 34% de los pacientes. En general se deben a la fibrosis que envuelve el endocardio, principalmente del lado derecho, así como también por enfermedad valvular. Según un estudio de la Mayo Clinic, los factores pronósticos relacionados con el empeoramiento de los parámetros cardíacos fueron la elevación de los niveles urinarios de ácido 5-hidroxi-indolacético (5HIAA) y la administración de quimioterapia. El asma y el broncoespasmo se observan en el 20% de los enfermos, coincidiendo con episodios de rubor. Otras manifestaciones Lesiones cutáneas (hiperqueratosis y pigmentación en el 5%) La telangiectasia venosa ocurre en el 29% de los pacientes con SC; no aumenta o disminuye, como el rubor cutáneo. La gravedad del SC está directamente relacionada con la extensión del tumor que drena para la circulación sistémica extraportal. El síndrome casi siempre ocurre asociado con tumores del intestino anterior o con metástasis hepáticas de tumores gastrointestinales. En raros casos, puede resultar de tumores gastrointestinal no metastásicos, de carcinoma medular de tiroides, de tumores endocrinos del páncreas o de carcinoides gonadales (ovarios o testículos). La crisis carcinoide se caracteriza por síntomas intensos como dolor abdominal, hipotensión e inclusive coma. Puede ser desencadenada por estrés, biopsia de la masa tumoral, anestesia o quimioterapia. Esta crisis puede ser evitada por la administración profiláctica de octreotide. Diagnóstico Generalidades El marcador más importante en la evaluación de los TNE es la cromogranina A plasmática (sensibilidad del 80% al 100% en pacientes con tumores diferenciados) y su concentración refleja el volumen de la masa tumoral total.

5 Página 5 de 26 El diagnóstico se confirma mediante la medición de serotonina urinaria y de 5HIAA (ácido 5-hidroxi-indolacético), el metabolito de la serotonina. La excreción urinaria de 5HIAA en personas sanas varía entre 2 y 8 mg/24 h. Muchos alimentos ricos en serotonina pueden elevar los niveles de 5HIAA. En pacientes que evitaron estas sustancias, la determinación de los niveles urinarios de 5HIAA presenta una sensibilidad del 73% y una especificidad del 98%. Factores que interfieren con la determinación urinaria de 5HIAA Falsos positivos Comidas: palta, berenjena, café, chocolate, ciruelas, nueces, pacana, piña, plátanos, té Fármacos: acetanilida, cafeína, fenmetrazina, fluorouracilo, guaifenesina, L dopa, maleato de metisergida, mefenesina, melfalán, metanfetamina, metocarbamol, paracetamol, reserpina, salicilatos. Falsos negativos Corticotrofina, clorofenilalanina, clorpromacina, fenotiazina, heparina, imipramina, inhibidores de la monoaminooxidasa, isoniazida, mandelato de metenamina, metildopa, prometazina. Localización y detección Una vez establecido que los niveles de serotonina y de 5HIAA están elevados, se torna fundamental determinar la localización y la extensión de la enfermedad. Los carcinoides del intestino delgado suelen ser muy pequeños y frecuentemente de difícil detección por estudios de transito intestinal. Pueden ser localizados por angiografía, mapeo de octreotide o tomografía computada (TAC). Las metástasis hepáticas son detectadas por ecografía, TAC o en mapeos con octreotide. El 131 I-MIBG es un análogo radioactivo de las catecolaminas utilizado en la evaluación de los feocromocitomas. Resulta útil en la detección de tumores carcinoides por su captación selectiva en células productoras de serotonina. Presenta sensibilidad del 50% al 80% y especificidad del 95% para tumores carcinoides primarios, además de poder localizar la enfermedad metastásica, principalmente en el hígado. La mayoría de los carcinoides (80% a 100%) expresa cierta cantidad detectable de receptores de somatostatina (SST), tanto en el tumor primario como en las metástasis. El

6 Página 6 de 26 90% a 100% expresa SST2; un 60%, SST 5; el 80%, SST3; el 90%, SST1; y el 70%, SST4. El octreotide se liga con gran afinidad a los receptores SST2, con menos afinidad a los receptores SST3 y SST5, y con mínima afinidad a SST1 y SST4. Mediante el uso de 111 In DTPA-PHE)-octreotide puede definirse el sitio y la extensión de los tumores en un 73% a 89%. Debe recordarse que algunas células normales o anormales pueden llevar al aumento de la captación y, en consecuencia, a resultados falsos positivos: tuberculosis, sarcoidosis, linfomas, tiroiditis y otros tumores endocrinos. Debido a su sensibilidad y a su capacidad de evaluar el cuerpo entero, el mapeo de receptores de somatostatina es considerado hoy el procedimiento de imagen inicial para localizar y establecer la extensión de los carcinoides. En relación con la PET utilizando 5-hidroxitriptofano marcado ( 11 C-5-HTP), se recuerda que este radiofármaco es captado por las metástasis de los tumores carcinoides de intestino delgado y de colon, resultando un método muy sensible. Con más estudios de confirmación y con futura mayor experiencia, puede tornarse un examen importante en la localización y en la evaluación de la respuesta al tratamiento. Pronóstico El síndrome carcinoide es generalmente la manifestación clínica de enfermedad avanzada. Por la correlación entre la masa tumoral y los niveles urinarios de 5-HIAA, esta determinación resulta un buen marcador para la extensión de la enfermedad. Uno de los mayores determinantes de la supervivencia es la presencia de metástasis hepáticas. En un análisis multivariado de 188 casos de pacientes con tumores carcinoides, el único factor predictivo independiente de la supervivencia a largo plazo fue la presencia de metástasis. La extensión del secundarismo hepático es también un factor pronóstico importante: la tasa de supervivencia fue similar en pacientes con metástasis hepáticas limitadas (menos de 5) a aquellos sin ninguna metástasis, y ambos fueron significativamente superiores (p < 0.001) a la de los individuos con enfermedad metastásica hepática extensa.

7 Página 7 de 26 Tratamiento Luego de evaluar la extensión del tumor carcinoide, la estrategia terapéutica depende del volumen de la masa tumoral, de su localización, de la extensión de la enfermedad y de la expresión de receptores de somatostatina. El tratamiento de los pacientes incluye evitar el estrés y las condiciones o sustancias que precipiten la crisis carcinoide. La insuficiencia cardíaca requiere tratamiento específico con diuréticos y reemplazo valvular. Los síntomas bronquiales se tratan con broncodilatadores beta adrenérgicos o aminofilina. La diarrea puede responder a agentes antidiarreicos comunes, como loperamida o difenoxilato. Los pacientes con tumores carcinoides locorregionales son tratados primariamente con resección quirúrgica, con excelentes tasas de supervivencia a largo plazo. Los tumores carcinoides se diseminan frecuentemente hacia ganglios regionales, hígado, huesos y raramente hacia otros órganos como pulmón, mama o miocardio. Se recomienda la premedicación preoperatoria con antagonistas adrenérgicos, corticoides, clorpromazina y octeotride. El tratamiento quirúrgico de la enfermedad carcinoide metastásica es paliativo. Se ha descrito el tratamiento de metástasis hepáticas pequeñas (1 a 2 cm) con radiofrecuencia, alcoholización de nódulos hepáticos y ablación con láser. La somatostatina y sus análogos pueden ejercer acciones antiproliferativas por medio de la inhibición de la liberación de péptidos por las células tumorales, reducir la acción de factores de crecimiento e inducir la apoptosis a altas dosis. Con dosis bajas se han controlado los síntomas del SC, con la ventaja de reducir los riesgos de complicaciones como colelitiasis y esteatorrea. Las indicaciones clásicas del tratamiento con análogos de somatostatina son: previo y posterior a la cirugía para evitar la crisis carcinoide tumores funcionantes sintomáticos (65 % de efectividad) tumores funcionantes o no funcionantes, con señales de crecimiento (10% de eficacia). Las indicaciones controvertidas son: tumores no funcionantes sin señales de crecimiento como adyuvante posterior a la resección completa del tumor.

8 Página 8 de 26 La inmunoterapia con interferón (leucocitario o recombinante) reduce la síntesis hormonal, aumenta la fibrosis en las masas tumorales y presenta actividad antiproliferativa. El mecanismo de acción del interferón no se conoce con exactitud; se presume que incluye la inhibición directa de la proliferación celular, inmunotoxicidad mediada por células, inhibición de la angiogénesis a través de la inhibición de factores angiogénicos (b-fgf y VEGF) y sus receptores, e inducción de la diferenciación mediante el bloqueo del ciclo celular en las fases G 1 y S. Los efectos del interferón parecen ser transitorios, retornando los síntomas y alteraciones bioquímicas al estado previo en semanas tras la suspensión de la terapia. Las reacciones adversas incluyen malestar y síntomas similares a los de la gripe durante los primeros 3 a 4 días. Ciertas reacciones más graves como, fatiga crónica, se presentan en el 50% de los pacientes, además de depresión, anorexia, pérdida de peso y alopecia. En los pacientes con SC grave que no responde al tratamiento sistémico, la oclusión de la arteria hepática (por ligadura, embolización o quimioembolización) disminuye los síntomas del síndrome carcinoide y reduce el tumor en el 65% de los pacientes afectados, con reducción de los niveles de 5HIAA urinarios a la mitad en la mayoría de los casos (63%). La embolización de la arteria hepática asociada con quimioterapia secuencial ha dado resultados más alentadores, con una disminución del tamaño tumoral en 78% de los pacientes. La quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad diseminada ha sido reservada para enfermos con empeoramiento de los síntomas, con la aparición de factores relacionados con un pronóstico más grave (disfunción hepática, cardiopatía carcinoide o SC no controlado) y tumores con gran capacidad proliferativa, independientemente del lugar de origen. Las combinaciones basadas en estreptozotocina, incluyendo 5-FU o doxorrubicina, han producido respuestas tumorales objetivas en el 20% a 40% de los pacientes, con una supervivencia de 18 a 23 meses en pacientes con enfermedad metastásica. Clasificación de los TNE En 1963, Williams y Sandler clasificaron las lesiones según su sitio de origen embriológico en: del intestino anterior (vía respiratoria, estómago, duodeno, vías biliares y páncreas): 10% del intestino medio (intestino delgado, apéndice, ciego y colon proximal): 75%

9 Página 9 de 26 del intestino posterior (colon distal y recto): 15% Dentro de los TNE gastrointestinales, los más frecuentes son los del intestino delgado (29%), recto (14%), estómago (5%) y apéndice (5%). Clasificación de la OMS de los TNE gastrointestinales Esta clasificación diferencia entre altamente diferenciados: la mayoría son tumores benignos con un excelente pronóstico, carcinomas neuroendocrinos altamente diferenciados con un bajo potencial de malignidad y pronóstico favorable pobremente diferenciados: la mayoría de ellos carcinomas neuroendocrinos altamente malignos de células pequeñas con mal pronóstico. Es útil desde el punto de vista clínico y pronóstico, dado que toma en cuenta el comportamiento biológico específico de acuerdo a la localización, diferenciación tumoral y el índice de proliferación celular Ki-67 (proteína nuclear de gran peso molecular, asociada con la proliferación de las células). El índice Ki-67 se refiere al porcentaje de células, en una determinada área de la masa tumoral, que sean positivas (inmunohistoquímica) para ese antígeno. Como regla, un tumor neuroendocrino perteneciente al primer grupo, muestra todas las características clásicas estructurales de benignidad o muy baja malignidad; es pequeño (< 2 cm), bien delimitado, mayormente restringido a la mucosa y submucosa y compuesto por células neuroendocrinas altamente diferenciadas (índice Ki 67 < 2%). Las lesiones neoplásicas del grupo de baja malignidad usualmente son mayores de 2 cm, presentan un crecimiento invasivo y con frecuencia, angioinvasión, aunque están compuestos por células neuroendocrinas altamente diferenciadas (índice Ki 67 > 2%). Los tumores del tercer grupo representan neoplasias con todas las características de un carcinoma altamente maligno, siendo por lo general de un gran tamaño con angioinvasión extensa (y metástasis) y compuestos por células neuroendocrinas con severa atipía (índice Ki 67 > 15%). Características de los tumores carcinoides según la localización primaria

10 Página 10 de 26 Tumores endocrinos del estómago Epidemiología La incidencia anual reportada de los tumores neuroendocrinos gástricos es de 0.2/ personas. Suele ser subdiagnosticados y representan el 0.3% de todos los tumores gástricos y el 3% de todos los carcinoides gastrointestinales. El 25% se localizan en el antro, mientras que el 85% se presentan como nódulos únicos y el 15% son múltiples. Estadificación clínico-patológica La mayoría son tumores bien diferenciados, productores de gastrina, de somatostatina o de serotonina. Están principalmente compuestos por células enterocromafin-like (ECL) y se ubican en la mucosa ácido-péptica. Se reconocen 3 subtipos de tumores de células ECL diferenciados: Tipo 1: es el más frecuente de los TNE en todo el estómago con una incidencia de 70% a 85%. Es pequeño, polipoide, múltiple y usualmente benigno (grupo 1 de la OMS). Esta neoplasia es más frecuente en mujeres y suele ser secundaria a hipergastrinemia. Está relacionada con gastritis atrófica autoinmune y anemia perniciosa. Se vincula además con hiperplasia de las células ECL. Raramente se asocia con el SC y en menos del 7% de los casos presenta metástasis hepáticas. Tiene un pronóstico excelente. Tipo 2: es un tumor raro asociado con hipergastrinemia como manifestación de un síndrome de Zollinger-Ellison (SEZ) como parte de MEN 1. Aparece como pólipos múltiples benignos (grupo 1 de la OMS) y es metastático sólo en casos excepcionales (grupo 2 de la OMS, carcinoma endocrino). Tipo 3: es el segundo en frecuencia con una incidencia de 13% a 20%. Son tumores esporádicos, sin factores predisponentes ni relación con gastritis atrófica ni con MEN- 1. Los niveles de gastrina suelen ser normales. Es solitario y pertenece al grupo 2 de la OMS (índice Ki 67 > 2%, > 2 cm de diámetro y crecimiento infiltrativo con metástasis ganglionares y hepáticas). Menos del 5% de estos tumores pueden causar un SC atípico secundario a la producción de histamina. Tipo 4: es un grupo heterogéneo de TNE, de muy baja frecuencia, que pertenece al grupo 3 de la OMS. Son altamente malignos y con frecuencia presentan metástasis al momento del diagnóstico. El tumor primario generalmente es > 4 cm de tamaño, el

11 Página 11 de 26 índice Ki-67 es > 15% y pueden parecerse a carcinomas indiferenciados. La marcación positiva para sinaptofisina puede ser el único indicador de diferenciación neuroendocrina. Presentación clínica Los tumores pequeños raramente dan síntomas y son diagnosticados incidentalmente o en pacientes con anemia perniciosa. Los de mayor tamaño pueden sangrar. Puede producirse un SC causado por la producción de histamina por un TNE gástrico tipo 3, que incluye rubor severo y generalizado, sudoración lagrimeo, asma y diarrea. Procedimientos diagnósticos Imágenes: la gastroscopia (con la toma de múltiples biopsias del tejido tumoral y no tumoral), la TAC, la resonancia magnética (RMN) y el octreoscan son importantes para la estadificación de la enfermedad en tumores de tipo 3 y pobremente diferenciados. Diagnóstico bioquímico: se emplean la cromogranina A plasmática, gastrina sérica, metabolitos de histamina en la orina y 5HIAA urinaria (con dieta apropiada). La cromogranina A es el marcador más sensible para la detección de tumores endocrinos gástricos (no en tipo 1 ni tipo 2). La medición de gastrina revela la gastritis atrófica y la hipergastrinemia. Si los pacientes se presentan con rubor asociado con el tumor endocrino gástrico (tipo 3), se recomienda la medición de metabolitos urinarios de histamina (que se encuentran elevados en el 33% de los tipo 1 y 80% de los carcinoides gástricos tipo 3). Debería excluirse la presencia de MEN 1 mediante la determinación de calcio iónico, PTH y de hormonas hipofisarias. Histopatología: se utilizan técnicas de hematoxilina y eosina, marcación de cromogranina, sinaptofisina y Ki-67. Un alto índice Ki-67 (> 15%) indica un pronóstico pobre. Pronóstico Los pacientes con hipergastrinemia asociada tienen un curso benigno de la enfermedad. En cambio, los sujetos pacientes con niveles séricos normales de gastrina presentan un curso agresivo.

12 Página 12 de 26 Tratamiento Tratamiento endoscópico y quirúrgico: es curativo en tumores tipo 1 y 2 (con gastritis atrófica o MEN 1). Si los pólipos son < 1 cm, está indicada la observación una vez al año; en presencia de 1 a 6 pólipos mayores de 1 cm se prefiere la resección endoscópica y luego observación. Ante más de 6 pólipos mayores de 1 cm, con extensión a la muscularis mucosae y/o recurrencias a repetición se indica la resección quirúrgica o antrectomía (reduce la estimulación de gastrina de las células antrales G). En los enfermos con desarrollo de malignidad o recurrencia a pesar de la resección quirúrgica local, se prefiere la gastrectomía total o parcial con resección de ganglios linfáticos. Para los tumores tipo 3 y pobremente diferenciados, se procede a la gastrectomía total o parcial con resección de ganglios linfáticos, como lo recomendado para los adenocarcinomas. Terapia citorreductiva (tumores tipo 3 y pobremente diferenciados): existen escasas publicaciones de resultados de embolización hepática (no recomendada en tumores productores de histamina) y ablación con radiofrecuencia en tumores endocrinos gástricos. Tratamiento médico: los análogos de somatostatina se utilizan en caso de tumores de la ECL con gastritis atrófica o ZES/MEN-1, donde han demostrado inducir la regresión de los tumores gástricos tipo 1 y 2. El interferón puede utilizarse en tumores diseminados tipo 2 y 3, pero la experiencia es limitada. La quimioterapia sistémica debería utilizarse sólo en enfermedad metastásica (sobre todo en tumores tipo 3 y pobremente diferenciados). Tumores endocrinos del duodeno Epidemiología y presentación clínica Los tumores neuroendocrinos del duodeno son relativamente poco frecuentes. La incidencia anual ajustada para la edad es < 0.1 cada individuos. Suelen ser de pequeño tamaño (2 cm) y se los encuentra durante procedimientos endoscópicos. Estos tumores tan pequeños no suelen asociarse con metástasis y tienen un buen pronóstico. Los carcinoides duodenales exhiben niveles significativamente menores de serotonina que otros del tracto digestivo, pero casi el 20% marcan para somatostatina, y con menor frecuencia para calcitonina y polipéptido pancreático. Cuando son de mayor tamaño (2

13 Página 13 de 26 cm) pueden desarrollar metástasis en los ganglios linfáticos regionales o en el hígado en el 45% de los pacientes. Además, el 30% puede asociarse con neurofibromatosis, ocasionalmente con MEN-1 o feocromocitoma y además presentar reactividad para otras hormonas. La mayoría de los enfermos se presentan con dispepsia sugiriendo la existencia de una úlcera duodenal. Ocasionalmente puede aparecer anemia como resultado de sangrado. Estadificación clínico-patológica De acuerdo con las indicaciones de la OMS, los tumores del duodeno y el yeyuno proximal se clasifican juntos. Los tumores bien diferenciados constituyen la mayoría. Gran parte de ellos están principalmente compuestos por células productoras de gastrina (G), somatostatina (D) o serotonina. Pueden ser benignos o de comportamiento incierto (grupo 1 de la OMS) o de bajo grado de malignidad (grupo 2 de la OMS, carcinoma). Los tumores de células G se localizan preferentemente en la porción proximal del duodeno cuando son no funcionantes. Si son funcionantes (gastrinomas), pueden encontrarse en cualquier porción del duodeno y yeyuno y son usualmente múltiples cuando se asocian con MEN-1. Los tumores de células D generalmente son no funcionantes y pueden vincularse con neurofibromatosis (enfermedad de von Recklinghausen). Los tumores de células de serotonina son raros. Por otra parte, los paragangliomas gangliocíticos se encuentran en la región ampular, usualmente son benignos y sólo excepcionalmente de bajo grado de malignidad, con metástasis compuestas únicamente por el componente epitelial. Los carcinomas pobremente diferenciados correspondientes al grupo 3 de la OMS (células pequeñas, carcinomas endocrinos pobremente diferenciados) son relativamente raros, altamente malignos y localizados en la región ampular. Histopatología Se identifican 5 tipos principales de tumores NE en el duodeno: Tipo 1: son tumores productores de gastrina. Representan el grupo más frecuente (60%) y se presentan preferentemente en el duodeno proximal. En un tercio de los pacientes, existe asociación con ZES y MEN1.

14 Página 14 de 26 Tipo 2: son tumores productores de somatostatina; se trata de los segundos en frecuencia (20%), tienen predilección por la ampolla de Vater y con frecuencia forman parte de un cuadro de neurofibromatosis. Exhiben cuerpos de Psamoma. Tipo 3: son paragangliomas gangliocíticos, positivos para somatostatina y polipéptido pancreático, usualmente benignos. Se presentan en la región ampular o periampular. Tipo 4: tumores productores de serotonina, calcitonina o polipéptido pancreático; son raros, usualmente pequeños y benignos, y se localizan por fuera de la zona ampular. Tipo 5: carcinomas NE pobremente diferenciados; son bastante raros y están en la región ampular. Procedimientos diagnósticos Bioquímica: los marcadores ante un TNE duodenal son la gastrina, calcitonina, CgA, 5- HIAA urinario. La CgA representa el marcador tumoral más confiable en tumores duodenales endocrinos. Los niveles de los otros biomarcadores dependerá del tipo tumoral. En pacientes con sospecha de enfermedad de von Recklinghausen o ZES secundario a MEN-1 se debería realizar un estudio bioquímico más amplio. Imágenes: la endoscopia con toma de biopsia es crucial para distinguir entre los distintos tipos de carcinoides duodenales. La TAC, la RMN y el octreoscan están recomendados para la estadificación de la enfermedad y la detección de metástasis. Tratamiento Tratamiento endoscópico y quirúrgico: los TNE duodenales pequeños pueden ser localmente resecados por endoscopia o cirugía. Los pacientes con tumores de mayor tamaño deberían ser sometidos a resección pancreático-duodenal (procedimiento de Whipple). Tratamiento médico: los análogos de somatostatina deberían utilizarse en sujetos con síntomas hormonales relacionados con el tumor, pero la experiencia es limitada. La quimioterapia se recomienda sólo en enfermedad metastásica (principalmente en tumores tipos 3, 4 y 5) dependiendo en la agresividad tumoral. Se sugiere la combinación de STZ y 5-FU/doxorrubicina en tumores menos agresivos y cisplatino/carboplatino más etopósido en tumores altamente proliferativos. El interferón puede intentarse ante tumores diseminados, pero la experiencia es limitada.

15 Página 15 de 26 Pronóstico Los índices de supervivencia a los 5 años se estiman en: 66% para la enfermedad localizada 28% para la enfermedad regional 17% para la presencia metástasis a distancia 51% en todos los estadios TNE del íleon Epidemiología La incidencia anual de casos clínicamente evidentes es de 0.6 a 1.7 cada individuos. Son tumores clínicamente silentes. Existen reportes de una mayor incidencia de estos tumores (8.7/ ) en material de autopsia, en las que la mayoría se encuentran en el íleon terminal Histopatología En el 75% de los casos son lesiones únicas. Las lesiones menores a 2 cm generalmente están confinadas a la mucosa/submucosa y no están ulceradas. Las lesiones mayores a 2 cm se destacan por haber metastatizado en los ganglios linfáticos regionales del mesenterio al momento del diagnóstico. La incidencia de carcinoides ileales múltiples es alta (> 25%) y el número de dichas lesiones puede ser elevado. Los carcinoides ileales derivan de células productoras de serotonina y taquicinina EC (de Kulschitsky). El patrón microscópico de crecimiento predominante es el de tipo insular, aunque el tipo mixto insular/glandular también es común. Con técnicas de inmunohistoquímica, los tumores marcan para serotonina y taquicininas así como para marcadores neuroendocrinos comunes, cromogranina A, sinaptofisina y enolasa neuro-específica. En 2/3 está presente el CEA; la fosfatasa ácida prostática, en el 20%; la proteína S-100, en el 7%. La mayoría de los carcinoides ileales corresponden al grupo 2 de la OMS, carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados con un índice Ki 67 del 2%. Los carcinoides

16 Página 16 de 26 pequeños, detectados incidentalmente en un estadio temprano, prácticamente siempre son tumores NE bien diferenciados (grupo 1 de la OMS). Presentación clínica Los tumores pueden presentarse con síntomas locales o mediante el SC. El crecimiento local y la infiltración metastásica en la pared intestinal y ganglios linfáticos abdominales así como la fibrosis peritumoral pueden causar molestias abdominales, obstrucción intestinal y diarrea. La tendencia a producir fibrosis compromete las valvas cardíacas, principalmente la tricuspídea, durante el curso de la enfermedad. Las metástasis óseas ocurren con frecuencia, pudiendo dar síntomas locales como dolor o fracturas. Más raramente, las metástasis aparecen en pulmón, cerebro, piel y mama. Procedimientos diagnósticos Bioquímica: la cromogranina A es un marcador tumoral sensible pero no específico para los TNE del intestino delgado funcionantes y no funcionantes. Los niveles excesivamente elevados (> 1000 pg/ml) indican un pronóstico desfavorable. Imágenes: la ecografía abdominal es el estudio inicial en muchos pacientes, ya puede mostrar metástasis hepáticas o lesiones previamente mal interpretadas, como hemangiomas o hiperplasia nodular focal con una especificidad y sensibilidad del 95%. Puede complementarse con TAC con contraste o RMN y biopsia con aguja fina. La TAC y RMN son procedimientos complementarios con una sensibilidad similar para detectar lesiones tumorales endocrinas en el abdomen y sus metástasis. Ante la sospecha de un tumor primario desconocido en el intestino delgado, puede ser de utilidad una colonoscopia. Sin embargo, el octreoscan se ha convertido en el gold standard para la estadificación. La limitación de esta técnica se relaciona al tamaño de la lesión (< 0.5 cm) y a la densidad de receptores: el 10% a 15% de los tumores endocrinos del intestino delgado no presentan receptores para somatostatina. Se debería realizar TAC o RMN adicional de las áreas positivas para estimar el tamaño de la lesión. Si el octreoscan indica la presencia de metástasis óseas, se recomienda la RMN para estimar la verdadera masa tumoral y para evaluar el riesgo de fractura. Si el octreoscan es negativo, se puede realizar centellograma óseo para excluir metástasis óseas pero es menos sensible que la RMN. Tratamiento

17 Página 17 de 26 Cirugía: el tratamiento quirúrgico incluye la resección yeyuno-ileal o íleo-cecal. El margen de la resección debería ser de al menos 10 mm desde el tumor. Los tumores carcinoides pueden ser múltiples y es importante que todos los tumores sean incluidos en el segmento intestinal extraído. La resección mesentérica debe incluir la escisión de los ganglios linfáticos centrales y la extracción de otros depósitos tumorales mesentéricos o retroperitoneales. El tamaño del tumor primario no se corresponde con la presencia de metástasis, ya que se ha observado la existencia de diseminación ganglionar microscópica y metástasis hepáticas aún en sujetos con lesiones primarias pequeñas (< 1 cm). La presencia concomitante de metástasis hepáticas no contraindica la resección intestinal ni linfática dado que ésta puede aliviar los síntomas locales. Tratamiento quirúrgico de las metástasis hepáticas: si los síntomas funcionales del SC no pueden ser controlados con tratamiento médico únicamente, la resección de masa tumoral hepática puede mejorar el cuadro. La mayoría de los tumores progresan o recurren luego de la cirugía hepática paliativa. La reducción del volumen tumoral funcionalmente activo puede incrementar la eficacia del tratamiento médico adyuvante; no obstante, la cirugía hepática sólo debería realizarse si se puede resecar al menos el 90% de la masa tumoral. Para el tratamiento paliativo, el compromiso metastático debería estar limitado al hígado. Se propone realizar colecistectomía sincrónicamente durante la cirugía hepática para prevenir la formación de cálculos durante el tratamiento con análogos de somatostatina. Terapia ablativa locorregional: la arteria hepática es ocluida con el fin de interrumpir el flujo arterial de las metástasis hepáticas NE altamente vascularizadas. Actualmente existen las siguientes opciones: Quimio-embolización selectiva: el agente citotóxico más utilizado es la doxorrubicina. Se realiza embolización selectiva de las arterias periféricas, induciendo así una isquemia temporaria pero completa. La mortalidad del procedimiento es baja (0% a 3.3%) en manos experimentadas. Los efectos adversos menores incluyen náuseas y vómitos, dolor en hipocondrio derecho, fiebre y elevación de las transaminasas. Son efectos adversos mayores la necrosis vesicular, el síndrome hepatorrenal, la pancreatitis, el absceso hepático y la formación de aneurismas. Ablación con radiofrecuencia: reduce la masa tumoral. Puede realizarse en forma laparoscópica o percutánea. Radioembolización hepática: en experimentación para el tratamiento de las metástasis hepáticas. Se utilizan microesferas marcadas con isótopos radioactivos.

18 Página 18 de 26 Tratamiento médico: los análogos de la somatostatina se utilizan como tratamiento médico primario. El efecto antisecretor resulta en la reducción de los marcadores bioquímicos hasta en un 40% y en el mejoramiento de los síntomas en un 40% a 80% de los pacientes. Se ha documentado estabilización del crecimiento tumoral en un 24% a 57% de los enfermos. En otro orden, el interferón alfa puede emplearse como tratamiento adyuvante para prevenir el crecimiento tumoral en pacientes con tumores de bajo grado de proliferación. Puede ser un tratamiento inicial, eventualmente en combinación con análogos de somatostatina cuando hay síntomas secundarios a la sobreproducción de hormonas. Quimioterapia: los agentes citotóxicos (combinación de STZ y 5-FU/doxorrubicina o cisplatino/carboplatino más etopósido) tienen un valor limitado en tumores de lenta proliferación, pero pueden aplicarse con mejores resultados en carcinoides ileales altamente proliferativos o pobremente diferenciados. Recientemente se ha utilizado paclitaxel en altas dosis en pacientes con TNE avanzados con una toxicidad significativa y falta de actividad anti-tumoral. Análogos de somatostatina radio-marcados: la mayoría de los tumores del intestino delgado expresan receptores de somatostatina, principalmente SST2, en la membrana celular. Cuando los mismos se ponen en evidencia mediante un centellograma con octreotide, es posible plantear el tratamiento con análogos de somatostatina radiomarcados. Existen dos análogos, aún no aprobados, para el tratamiento radionucleídico sobre los receptores de somatostatina, con resultados alentadores: ( 90 Y-DOTA-Tyr3)- octreotide y ( 177 Lu-DOTA-Tyr3)-octreotato. Tratamiento de la enfermedad cardíaca carcinoide: se debería realizar screening del compromiso cardíaco en forma rutinaria. Si se desarrolla, la falla cardíaca más que la enfermedad metastásica pueden limitar la expectativa de vida. Se introduce el tratamiento médico para la falla cardíaca cuando fuera necesario y se considerará la cirugía cardíaca con reemplazo valvular para los pacientes con buen estado general o previo a la cirugía de metástasis hepáticas. Pronóstico El pronóstico de los tumores del intestino delgado distal suele ser desfavorable si se compara con el de los tumores duodenales y gástricos (carcinoides de células ECL) y tumores endocrinos rectales, dado que con frecuencia metastatizan a los ganglios linfáticos adyacentes y luego en el hígado.

19 Página 19 de 26 Los pacientes con metástasis linfáticas tienen una supervivencia de 12 años, al igual que aquellos con un bajo número de metástasis hepáticas. La supervivencia de quienes presentan enfermedad diseminada y SC es de 6 a 8 años luego del diagnóstico. Se destaca que la enfermedad cardíaca carcinoide reduce la expectativa de vida a 4 ó 5 años. Se reportó una tasa de supervivencia a 5 años en el 64% de pacientes con enfermedad localizada, del 72% ante enfermedad regional, de 36% a 50% en sujetos con tumores diseminados a distancia y del 61% para todos los estadios. La menor tasa reportada para tumores localizados podría explicarse por casos con complicaciones relacionadas con obstrucción intestinal. TNE del apéndice cecal Epidemiología Los carcinoides son los tumores más comunes del apéndice y se cree que derivan de las células endocrinas subepiteliales de la lámina propia y de la submucosa de la pared apendicular. La mayoría se localiza en el tercio distal del apéndice y raramente causan obstrucción. La incidencia anual reportada es del 0.05 cada individuos. Son más comunes en la mujer que en el varón y pueden hallarse en un 0.3% de los pacientes apendicectomizados. Histopatología La lesión pocas veces excede los 0.5 a 1 cm. Es prácticamente nulo el hallazgo de invasión, crecimiento perineural, metástasis locales o a distancia. El 2% de los tumores >2 cm pueden metastatizar a ganglios linfáticos regionales. El índice Ki 67 es menor al 2%. Estos tumores pertenecen al grupo 1 de la OMS. Los principales productos hormonales son serotonina y taquicininas, pero una fracción de sus células puede tener inmunorreactividad diferente para el antígeno S-100 (marcador inmunohistoquímico para las células neurales, las células de Schwann y las células de sustento [satélites] de la médula adrenal y sus tumores, como los feocromocitomas y los paragangliomas). Una variante rara de los carcinoides apendiculares es el llamado carcinoide de células caliciformes (adenocarcinoide). Se asemeja al carcinoide apendicular clásico, aunque puede presentarse como un tumor diseminado con metástasis ováricas, carcinosis y ascitis.

20 Página 20 de 26 Procedimientos diagnósticos Los procedimientos diagnósticos son esencialmente los mismos que los utilizados para los TNE ileales. Es habitual la falta de secreción hormonal y de cromogranina A y de 5-HIAA urinario. Los valores séricos de CEA y de CA 19-9 pueden estar elevados. Los carcinoides de células caliciformes generalmente son negativos en lo que respecta a marcadores NE y octreoscan. Tratamiento Cirugía: el tratamiento quirúrgico depende del tamaño tumoral, la localización, la agresividad histológica y la presencia de metástasis ganglionares linfáticas regionales o a distancia. La apendicectomía es suficiente en pacientes con tumores carcinoides < 2 cm localizados en el extremo apendicular, sin evidencia histológica de agresividad y sin invasión de la serosa externa o metástasis ganglionares. La hemicolectomía derecha con disección de ganglios linfáticos está indicada en presencia de tumores carcinoides > 2 cm; tumores localizados en la base del apéndice; línea de resección incierta en el reporte patológico; características histopatológicas de agresividad (alto índice Ki 67, invasión local, adenocarcinoide); o tumor clasificado histopatológicamente como carcinoide de células caliciformes o mixto (endocrino-exocrino). Cuando se hubiera realizado sólo la apendicectomía como cirugía inicial, debería llevarse a cabo la hemicolectomía derecha en una segunda cirugía en caso de alguno de los criterios. Los tumores adenocarcinoides (de células caliciformes) del apéndice tienen mayor malignidad que los carcinoides apendiculares clásicos. Por ende, está indicada la hemicolectomía derecha con disección ganglionar en todos los casos. Puede haber metástasis en ovario que requieren ooforectomía y resección del epliplón. Tratamiento médico: los tumores apendiculares diseminados deberían ser tratados del mismo modo que los TNE del intestino delgado con análogos de somatostatina como tratamiento médico primario. Los tumores adenocarcinoides deberían ser tratados de manera similar a los carcinomas colorrectales, con agentes citotóxicos. Seguimiento