IPILIMUMAB EN AVANZADO/METASTASICO

Transcripción

1 IPILIMUMAB EN MELANOMA AVANZADO/METASTASICO GROWING UP IN ONCOLOGY Sesión 19 de junio de 2012 REBECA ALCALDE PAMPLIEGA R4 ONCOLOGIA MEDICA HOSPITAL UNIVERSITARIO RAMÓN Y CAJAL

2 QUÉ ES IPILIMUMAB? Anticuerpo monoclonal humano CTLA-4 C impide activación de los linfocitos T Ipilimumabp actúa bloqueando CTLA-4 por lo que activa los linfocitos T y por tanto, la respuesta inmune Es un mecanismo de acción indirecto: potencia linfocitos T para que estos puedan luchar contra las células tumorales

3 MECANISMO ACCIÓN DEL IPILIMUMAB CD 28 MHC I B7 TCR CTLA 4 IPILIMUMAB ACTIVACIÓN DEL LINFOCITO T INHIBICIÓN DE LA ACTIVACIÓN DEL LINF T

4 RESPUESTA TUMORAL Ribasa et al. Clin Cancer Res 2009; 15(23):7116-8

5 Evolución de criterios OMS / criterios de respuesta relacionados con la inmunidad id d RC RP EE EP Criterios OMS Desaparicion de todas las lesiones La SPD de las lesiones indexadas disminuye 50% basal Nuevas lesiones no permitidas La SPD de lesiones indexadas ni RC, ni RP ni EP Nuevas lesiones no permitidas LaSPD de lesiones indexadas 25% desde el valor nadir o Progresión inequívoca de lesiones no indexadas o nuevas lesiones RCri RPri EEri EPri Criterios de respuesta ri Desaparición de todas las lesiones indexadas + nuevas La SPD de lesiones indexadas + nuevas disminuye 50% desde la basal Nuevas lesiones permitidas La SPD de lesiones indexadas + nuevas ni RCri ni RPri ni EPri. Nuevas lesiones permitidas La SPD de lesiones indexadas + nuevas aumenta 25% from nadir Hodi et al. Presented at ASCO 2008, Abstract 3008 Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res 2009;15(23)

6 3 : 1 : 1 MELANOMA METASTÁSICO O IPILIMUMAB 3mg/kg + gp100 c3s x 4 N = 403 ESTADIO III IPILIMUMAB 3mg/kg + placebo N = 137 c3s x 4 IRRESECABLE 2ª O 3ª LÍNEA Permitidas Metástasis Gp100 + placebo Cerebrales tratadas La mayoria M1c c3s x 4 Objetivo primario: OS Comparación primaria Ipi+gp100 vs gp 100 N = 136

7 SUPERVIVENCIA GLOBAL 6,4 MESES Comparison HR pp value Ipi-gp100 vs. gp Ipi vs gp ,1 MESES N Engl J Med 2010;363:711-23

8 Supervivencia libre de progresión 1,0 Ipi + gp100 (A) Ipi alone (B) gp100 alone (C) 0,5 Comparison Hazard Ratio (C.I.) p-value Arms A vs C 0.81 ( ) Arms B vs C 0.64 ( ) 0.83) Arms A vs B 1.25 ( ) 1.53) , Years

9 TASA DE RESPUESTAS OBJETIVAS Ipi + gp100 N=403 Ipi + pbo N=137 gp100 + pbo N=136 TASA DE RESPUESTAS OBJETIVAS, % P-value: A vs C P-value: B vs C TASA DE CONTROL DE ENFERMEDAD,% P-value: A vs C P-value: B vs C

10 EFECTOS INMUNOLÓGICOS ADVERSOS ENTEROCOLITIS TRATAMIENTO: INMUNITARIA CORTICOIDES. CASOS GRAVES: CORTICOIDES IV + INMUNOSUPRESORES SUSTITUCIÓN HORMONAL HEPATITIS INMUNITARIA NEUROPATIAS INMUNITARIAS ENDOCRINOPATÍA S INMUNITARIAS DERMATITIS INMUNITARIA

11 TOXICIDAD Eventos inmunes global: 60% ipilimumab vs 32 % gp100 Eventos E t inmunes grado 3-4: 10-15% ipilimumab vs 3% gp100 - Piel: vitiligo,rash - Tracto digestivo: diarrea, hepatitis

12 MELANOMAS IIIC IV 1ª LÍNEA N :1 Ipilimumab 10 mg/kg/3w x 4 ciclos Dacarbazina 850 mg/m2/3w x 8 ciclos Dacarbazina 850 mg/m2/3w x 8 ciclos Placebo Objetivo primario: SG. Objetivos secundarios: PFS, ORR, RDC. Robert C, et al. NEJM Jun 30,2011

13 SUPERVIVENCIA GLOBAL HR 0,72; p<0,0001 9,1 MESES 11,2 MESES

14 SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN HR 0,76; P= 0,006

15 TASA DE RESPUESTAS NO DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS

16 TOXICIDAD

17 REINDUCCIÓN Screening Induction > 1 Re-induction in eligible patients Pre-treated advanced melanoma R A N D O M I Z E Ipilimumab (3 mg/m2 IV q3wks X 4 doses) + gp100 Ipilimumab (3 mg/m2 induction) + placebo gp100 + placebo Ipi + gp100 R E I N Ipi + placebo D U C gp100 + placebo E Follow-up -Datos de beneficio clínico: -Enfermedad estable 3 meses de duración -Respuesta objetiva confirmada (PR or CR). - Aceptable toxicidad: no toxicidades grado 3-4 previas.

18 EXPOSICIÓN DURANTE LA REINDUCCIÓN Ipi + gp100 N=29 Re-induction # 1, number of doses received Ipi + pbo N=9 gp100 + pbo N=2 N Median Range (2.0,4.0) (2.0, 4.0) (3.0, 4.0) Re-induction # 2, number of doses received N Median Range (2.0,4.0) 0) (4.0, 4.0) 0.00

19 TASA DE RESPUESTAS TRAS REINDUCCIÓN Patients, N(%) Ipi + gp100 Ipi + pbo gp100 + pbo (N=29) (N=9) (N=2) Best Objective RR (CR+PR) 4 (14) 3 (33) 0 Disease Control Rate (CR+PR+SD) 15 (52) 6 (67) 0 19

20 Ipi+gp1 00 gp1 00 Ip pi TIEMPO A LA REINDUCCIÓN Y SEGUIMIENTO BORR at induction PR SD PD SD PR PR SD Induction Re-induction #1 #2 #3 Ongoing x Dead x x x x x x x x x x YEARS

21 CONCLUSIONES Ipilimumab es un fármaco con un mecanismo de acción indirecto Respuesta tumoral diferente. Criterios de respuesta relacionados con la inmunidad vs clásicos Efectos secundarios relacionados con la inmunidad, manejables en general Posibilidad de reinducción