A favor de continuar con el tratamiento antiangiogénico

Transcripción

1 2ª línea de CCRm KRAS NATIVO tras progresión a oxaliplatino y antiangiogénicos A favor de continuar con el tratamiento antiangiogénico Cristina Grávalos Hospital Universitario Marqués de Valdecilla

2 Introducción La angiogénesis desempeña un papel fundamental en CCRm VEGF sigue expresándose en la progresión, facilitando que continue la angiogénesis VEGF VEGF bfgf TGFβ-1 VEGF bfgf TGFβ-1 PLGF VEGF bfgf TGFβ-1 PLGF PD-ECGF VEGF bfgf TGFβ-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin Fármacos antiangiogénicos activos en CCRm Bevacizumab Aflibercept Regorafenib Expresión continua de VEGF Kim, et al. Nature Inoue, et al. Cancer Cell 2002; Mesiano, et al. Am J Pathol 1998;

3 Bevacizumab Anticuerpo monoclonal anti-vegf Actividad demostrada en 1ª línea (KRAS WT y MT) IFL FOLFOX/XELOX Hurwitz H et al. NEJM Saltz LB et al. J Clin Oncol Hurwitz H et al. The Oncologist 2009

4 Otros estudios de 1ª Línea con Bevacizumab y KRAS SG MACRO XELOX + Bev AGITG MAX Trial Cape + MMC + Bev Conclusión: El estado mutacional de KRAS no predice la respuesta a Bevacizumab Díaz-Rubio E et al. PlosOne Price T et al. JCO 2011

5 Justificación para mantener la inhibición de la angiogénesis Datos preclínicos apoyan que mantener la inhibición de VEGF contribuye a la regresión tumoral Estudios BRITE y ARIES ARIES: SG tras progresión 12.6 m 31.8 m 19.9 m Bevacizumab más allá de progresión (n=408) No Bevacizumab más allá de progresón (n=336) HR=0.52 (95% CI: ) p< Meses Cohn, et al. ASCO 2010 (abstract no. 3596) Grothey A et al. JCO Cohn AL et al. ASCO 2010: abstr 3596

6 Estudios fase III de mantener Bevacizumab tras progresión a 1ª línea TML18147 BEBYP

7 GONO Fase III BEBYP - QT estándar (FP, FOLFOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI) + bevacizumab en 1ª línea - En progresión R Quimioterapia 1:1 N = 262 Bevacizumab (5 mg/kg/14d) + QT Cambio de QT: Oxaliplatino Irinotecan Irinotecan Oxaliplatino Objetivo principal: SLP Objetivos secundarios: SG, RR, seguridad Estratificación: centro, PS (0 vs 1-2), intervalo libre desde última QT 1ªL (< 3 vs > 3 m) régimen de 2ªL

8 BEBYP: resultados N= 185 Seguimiento: 22 m Eficacia: Reclutamiento cerrado: mayo 2012 RR 18% vs 21% (p=0.71) SLP 5.2 vs 6.7 m (HR: 0.66 (IC95% ); p= 0.007) SG: inmaduros (16.0 vs 16.5 m; p=0.34) Masi G et al. JCO 2013; (suppl; abstr 3615)

9 Fase III ML18147 Tratados con QT estándar (con oxaliplatino o irinotecan) + bevacizumab en 1ª línea En progresión R Quimioterapia 1:1 N = 820 Bevacizumab (2.5 mg/kg/s) + QT Cambio de QT: Oxaliplatino Irinotecan Irinotecan Oxaliplatino Objetivo principal: Supervivencia global Objetivos secundarios: SLP, RR y seguridad Objetivos exploratorios: SG, SLP y ttos posteriores antitumorales según estado de KRAS

10 Principales criterios de inclusión Inclusión 18 años con diagnóstico confirmado histológicamente de CCRm ECOG PS 0-2 Progresión de enfd medible < 4 semanas antes de iniciar tto del estudio Tto de 1ª línea con QT estándar + Bevacizumab Exclusión - SLP < 3 meses en la 1ª línea - Progresión > 3 meses después de la última dosis de Bevacizumab - <3 meses consecutivos de Bevacizumab en la 1ª línea

11 Demographic and baseline characteristics: Randomised patients Characteristic CT (n=411) BEV + CT (n=409) Male, % Age, median years ECOG performance status, % First-line PFS, % 9 months >9 months First-line CT, % Irinotecan-based Oxaliplatin-based Patients were accrued between February 2006 and June 2010

12 TML18147: Tasa de respuestas Control 275 (68%) 220 (54%) p< Bennouna J et al. Lancet 2012

13 TML18147: SLP 4.1 m 5.7 m +1.6 meses Bennouna J et al. Lancet 2012

14 TML18147: SG 11.2 m 9.8 m +1.4 meses Bennouna J et al. Lancet 2012

15 Bennouna J et al. Lancet 2012

16 Kubicka S et al. Ann Oncol 2013

17 ML18147: KRAS population Pts with inconsistent* KRAS status (local vs HGX) (n=7) ITT pts with KRAS data from local OR central lab (HGX) (n=623) KRAS population (n=616; 75% of ITT) Local lab Technology unknown (67%) Central lab HGX Mutation-specific ScorpionARMS (33%) CT arm (n=301) BEV + CT arm (n=315) KRAS WT (n=165) KRAS MT (n=136) KRAS WT (n=151) KRAS MT (n=164) *Due to the way KRAS mutation status was collected on CRF, it is not possible to determine the extent of overlapping and consistent KRAS data from local labs and HGX (total overlap n=207); HGX = HistoGeneX, Antwerp, Belgium

18 Demographic and baseline characteristics: Overall vs KRAS population Overall population (n=820) CT (n=411) BEV + CT (n=409) KRAS population (n=616) CT (n=301) BEV + CT (n=315) Male, % Median age, years ECOG performance status, % First-line CT, % Irinotecan-based Oxaliplatin-based Liver metastasis only, % No Yes Number of organs with metastasis, % >

19 Eficacia en KRAS WT

20 SLP SLP población global: 4.1 vs 5.7 m 4.5 vs 6.4 m 4.1 vs 5.5 m Test de interacción por estado de KRAS negativo (p=0.4436) El efecto del tto no depende del estado de KRAS

21 SG SG población global: 9.8 vs 11.2 m 11.1 vs 15.4 m 10.0 vs 10.4 m Test de interacción por estado de KRAS negativo (p=0.12) El efecto del tto no depende del estado de KRAS

22 Tolerancia según KRAS NO DIFERENCIAS

23 Conclusiones Continuar Bevacizumab tras la progresión prolonga la SLP y la SG con independencia del estado mutacional de KRAS

24 Fase II SPIRITT - KRAS wild-type -Tratados con QT basada en oxaliplatino + bevacizumab en 1ª línea R N = 182 Bevacizumab (5 o 10 mg/kg) + FOLFIRI c/2 semanas Panitumumab (6 mg/kg) + FOLFIRI c/2 semanas Objetivo principal: SLP Objetivos secundarios: RR, tasa de control, duración respuesta, SG Hecht, et al. ASCO GI 2013

25 SLP SPIRITT: SLP RR: 16% con BEV vs 28% con PMAB Panitumumab + FOLFIRI (n=91) Bevacizumab + FOLFIRI (n=91) Eventos n/n (%) 53/91 (58) 52/91 (57) 1.0 SLP mediana (meses) (IC95%) 7.7 ( ) 9.2 ( ) 0.8 HR (IC95%) 1.01 ( ) Panitumumab + FOLFIRI (n=91) Bevacizumab + FOLFIRI (n=91) Tiempo (meses) Hecht, et al. ASCO GI 2013

26 SG SPIRITT: SG Panitumumab + FOLFIRI (n=91) Avastin + FOLFIRI (n=91) Eventos n/n (%) 66/91 (73) 68/91 (75) SG mediana (meses) (IC95%) HR (IC95%) 18.0 ( ) 1.06 ( ) 21.4 ( ) Panitumumab + FOLFIRI (n=91) Bevacizumab + FOLFIRI (n=91) Tiempo (meses) Hecht, et al. ASCO GI 2013

27 SPIRITT: Tolerancia Panitumumab + FOLFIRI Bevacizumab + FOLFIRI Cualquier evento adverso, n (%) 91 (100) 90 (99) Grado 3, n (%) 42 (46) 50 (55) Grado 4, n (%) 29 (32) 9 (10) Grado 5, n (%) 6 (7) 6 (7) Cualquier evento adverso serio, n (%) 42 (46) 30 (33) Discontinuación de cualquier fármaco, n (%) 26 (29) 23 (25) Eventos G3-4 Con panitumumab mayor incidencia de toxicidad cutánea, diarrea, hipomagnesemia e hipopotasemia Con bevacizumab mayor incidencia de neutropenia e hipertensión Hecht, et al. ASCO GI 2013

28 Aflibercept Es una proteína de fusión de los dominios principales de los receptores humanos de VEGF 1 y 2 con la fracción Fc de la IgG1 humana Aflibercept= VEGF Trap= AVE0005 = zivaflibercept en EEUU Mecanismo de acción: Bloquea todas las isoformas de VEGF-A humanas, VEGF-B y el factor de crecimiento placentario (PlGF) Se une con alta afinidad a VEGF-A y PlGF

29 VELOUR: Estudio fase III Aflibercept 4 mg/kg IV, d1 + FOLFIRI cada 2 semanas R N=1.226 R= 1:1 Placebo IV, d1 + FOLFIRI cada 2 semanas Objetivo principal: SG Objetivos secundarios: RR, SLP Factores de estratificación: - ECOG PS (0 vs 1 vs 2) - Bevacizumab previo (Si/No) Van Cutsem et al. JCO 2012; 30: Crossover a la progresión: No permitido

30 Principales criterios de inclusión > 18 años ECOG PS 0-2 CCRm irresecable confirmado histo o citológicamente No se requería enfermedad medible Progresión durante o tras acabar un regímen previo con oxaliplatino Se permitía BEV previo pero no irinotecan previo Toxicidades previas G < 1 NCI-CTCAE No antecedentes de HTA no controlada en los 3 meses previos No TVP en las 4 semanas Adecuada función de órganos y hematológica Van Cutsem et al. JCO 2012; 30:

31 Características basales No KRAS

32 Tasa de respuestas RR: 20% vs 11%; p <0.001 Van Cutsem et al. JCO 2012; 30:

33 Supervivencia libre de progresión SLP Aflibercept/FOLFIRI - todo el grupo 6.9 m - bevacizumab previo 6.7 m m 4.7 Van Cutsem et al. JCO 2012; 30: No se dispone de análisis por KRAS

34 Supervivencia global SG Aflibercept/FOLFIRI - todo el grupo 13.5 m - bevacizumab previo 12.5 m meses 12.0 Van Cutsem et al. JCO 2012; 30: No se dispone de análisis por KRAS

35 Conclusiones Continuar QT + Bevacizumab tras progresión a 1ª línea de QT + Bevacizumab aumenta SLP y SG Este beneficio es independiente de estado KRAS En el fase II SPIRITT (KRAS WT), eficacia similar entre Panitumumab y Bevacizumab No se dispone de datos sobre aflibercept y KRAS, pero por el mecanismo de acción no se preve que KRAS sea un factor predictivo de respuesta Aunque es necesario considerar la población RAS nativo, existe suficiente evidencia científica

36 2ª línea de CCRm KRAS NATIVO tras progresión a oxaliplatino y antiangiogénicos A favor de continuar con el tratamiento antiangiogénico