Cáncer de Colon avanzado. Dr. José Mª. Tabernero. Servicio de Oncología Médica, Hospital General Universitari Vall d Hebrón. Barcelona.

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1 Cáncer de Colon avanzado Dr. José Mª. Tabernero. Servicio de Oncología Médica, Hospital General Universitari Vall d Hebrón. Barcelona. Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, Cartwright T, Hainsworth J, Heim W, Berlin J, Baron A, Griffing S, Holmgren E, Ferrara N, Fyfe G, Rogers B, Ross R, and Kabbinavar F. N Engl J Med 2004;350: BACKGROUND Bevacizumab, a monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor, has shown promising preclinical and clinical activity against metastatic colorectal cancer, particularly in combination with chemotherapy. METHODS Of 813 patients with previously untreated metastatic colorectal cancer, we randomly assigned 402 to receive irinotecan, bolus fluorouracil, and leucovorin (IFL) plus bevacizumab (5 mg per kilogram of body weight every two weeks) and 411 to receive IFL plus placebo. The primary end point was overall survival. Secondary end points were progression-free survival, the response rate, the duration of the response, safety, and the quality of life. The median duration of survival was 20.3 months in the group given IFL plus bevacizumab, as compared with 15.6 months in the group given IFL plus placebo, corresponding to a hazard ratio for death of 0.66 (P<0.001). The median duration of progression free survival was 10.6 months in the group given IFL plus bevacizumab, as compared with 6.2 months in the group given IFL plus placebo (hazard ratio for disease progression, 0.54; P<0.001); the corresponding rates of response were 44.8 percent and 34.8 percent (P=0.004). The median duration of the response was 10.4 months in the group given IFL plus bevacizumab, as compared with 7.1 months in the group given IFL plus placebo (hazard ratio for progression, 0.62; P=0.001). Grade 3 hypertension was more common during treatment with IFL plus bevacizumab than with IFL plus placebo (11.0 percent vs. 2.3 percent) but was easily managed. The addition of bevacizumab to fluorouracil-based combination chemotherapy results in statistically significant and clinically meaningful improvement in survival among patients with metastatic colorectal cancer. Bevacizumab es el primer fármaco antiangiogénico aprobado para el tratamiento del cáncer colorectal metastático (CCRm). Tras la evidencia clínica inicial del beneficio de la combinación de quimioterapia basada en 5- Fluorouracilo (5FU)/Acido folínico (LV) y bevacizumab [1] se desarrolló el presente estudio que fue el primero en demostrar un aumento significativo en la supervivencia global a favor del tratamiento experimental con bevacizumab en pacientes con CCRm. En este estudio en el brazo experimental se utilizó la combinación de 5-FU/LV e irinotecan, según el esquema IFL considerado el tratamiento estándar en US en el momento del inicio del estudio-. Basándose en los resultados del estudio de Hurwitz, en US (febrero de 2004) y en Europa (enero de 2005) se aprobó bevacizumab en combinación con quimioterapia como tratamiento estándar de primera línea en CCRm. La aprobación de bevacizumab en nuestro ámbito considera la asociación con quimioterapia basada en 5-FU o en irinotecan, mientras que en US no existe restricción con el tipo de quimioterapia utilizada en la primera línea de tratamiento. Recientemente se han comunicado resultados similares utilizando 40 Noviembre-Diciembre 2006

2 combinaciones de oxaliplatino, capecitabina y bevacizumab en la primera línea de tratamiento [2-4]. La creciente utilización de este nuevo anticuerpo ha generado una toxicidad específica, como hipertensión arterial, proteinuria y trombosis, aunque se han descrito efectos secundarios mucho menos frecuentes pero potencialmente más graves (perforaciones intestinales y trombosis arteriales) que hay que valorar individualmente ante cada paciente [5]. 1.- Kabbinabar F, Hurwitz HI, Fehrenbacher L, et al. Phase II randomised trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003;21: Hochster HS,Welles L, Hart L, et al: Safety and efficacy of bevacizumab when added to oxaliplatin/fuoropyrimidine regimens as first-line treatment of colorectal cancer:tree 1 & 2 Studies. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2005;23:(abstr 3515). 3.- Hochster HS, Hart LL, Ramanathan RK, et al. Safety and efficacy of oxaliplatin/fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mcrc): Final analysis of the TREE-Study. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2006;24:(abstr 3510). 4.- Cassidy J. First efficacy and safety results from XELOX-1/NO16966, a randomised 2x2 factorial phase III trial of XELOX vs. FOLFOX4 + bevacizumab or placebo in first-line metastatic colorectal cancer. Presented at 31st ESMO Congress. Istambul,Turkey, Saif MW, Mehra R. Incidence and management of bevacizumab-related toxicities in colorectal cancer. Expert Opin Drug Saf 2006;5: Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A, Bets D, Mueser M, Harstrick A, Verslype C, Chau I, Van Cutsem E. N Engl J Med 2004;351: BACKGROUND The epidermal growth factor receptor (EGFR), which participates in signaling pathways that are deregulated in cancer cells, commonly appears on colorectalcancer cells. Cetuximab is a monoclonal antibody that specifically blocks the EGFR.We compared the efficacy of cetuximab in combination with irinotecan with that of cetuximab alone in metastatic colorectal cancer that was refractory to treatment with irinotecan. METHODS We randomly assigned 329 patients whose disease had progressed during or within three months after treatment with an irinotecanbased regimen to receive either cetuximab and irinotecan (at the same dose and schedule as in a prestudy regimen [218 patients]) or cetuximab monotherapy (111 patients). In cases of disease progression, the addition of irinotecan to cetuximab monotherapy was permitted. The patients were evaluated radiologically for tumor response and were also evaluated for the time to tumor progression, survival, and side effects of treatment. The rate of response in the combination-therapy group was significantly higher than that in the monotherapy group (22.9 percent [95 percent confidence interval, 17.5 to 29.1 percent] vs percent [95 percent confidence interval, 5.7 to 18.1 percent], P=0.007). The median time to progression was significantly greater in the combination-therapy group (4.1 vs. 1.5 months, P<0.001 by the log-rank test).the median survival time was 8.6 months in the combination-therapy group and 6.9 months in the monotherapy group (P=0.48). Noviembre-Diciembre

3 Toxic effects were more frequent in the combination-therapy group, but their severity and incidence were similar to those that would be expected with irinotecan alone. Cetuximab has clinically significant activity when given alone or in combination with irinotecan in patients with irinotecan-refractory colorectal cancer. El progresivo conocimiento de los mecanismos moleculares de las células neoplásicas ha permitido desarrollar nuevos fármacos que están destinados a bloquear la acción de diferentes proteínas comprometidas en las diferentes vías de señalización críticas para el crecimiento y división celular. Una de las vías más desarrolladas comprende la señalización mediada por el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) [1]. Cetuximab es el anticuerpo monoclonal dirigido contra el EGFR con mayor desarrollo clínico y con resultados esperanzadores en el cáncer colorectal y otros tumores [2]. Los dos primeros estudios en fase II en pacientes afectos de cáncer colorectal metastásico (CCRm) refractarios a irinotecán con tumores que expresaban EGFR fueron presentados por Saltz et al. El primer estudio fue presentado en ASCO 2001 (y posteriormente actualizado en ASCO 2003) [3]. Un total de 121 pacientes fueron tratados con cetuximab en combinación con irinotecán, este último administrado con el mismo esquema de tratamiento y dosis con el que los pacientes habían sido tratados previamente. El 17% de los pacientes alcanzó una respuesta parcial (RP), siendo la mediana de supervivencia de 7.7 meses. Este primer estudio se siguió con un segundo estudio presentado en ASCO 2002 y publicado en el año 2004 [4]. En este segundo estudio se trataron 57 pacientes de las mismas características que en el estudio anterior. El tratamiento consistía en la administración de cetuximab a dosis estándar en monoterapia. Se observó una tasa de RP del 9%, con una mediana de supervivencia de 6.4 meses. El tratamiento fue bien tolerado en los dos estudios, siendo la toxicidad más relevante la cutánea. Los prometedores resultados de los estudios publicados por Saltz, condujeron a la realización del estudio objeto de esta revisión, el estudio fase II europeo BOND, con el objetivo de discernir cuál era la mejor estrategia de tratamiento en estos pacientes refractarios. Un total de 329 pacientes afectos de CCRm refractarios a irinotecán, que expresaban EGFR en el tumor, fueron randomizados a recibir cetuximab a la dosis estándar asociado o no a irinotecán a la misma dosis a la que habían sido tratados previamente. La tasa de respuesta (RR) fue significativamente superior en el grupo tratado con la combinación con respecto a los pacientes tratados con cetuximab como agente único (22.9% versus 10.8%, p=0.007). El tiempo a la progresión (TTP) fue igualmente superior en el grupo que había recibido la combinación de tratamiento (4.1 meses versus 1.5 meses, p<0.001). La mediana de supervivencia en el grupo que recibió el tratamiento combinado fue de 8.6 meses, mientras que en el grupo tratado con cetuximab en monoterapia fue de 6.9 meses. El tratamiento fue bien tolerado y no se observó un aumento de la toxicidad respecto a la quimioterapia cuando ésta se combinó con cetuximab. Los resultados de este estudio han permitido la aprobación del cetuximab por la FDA y por la EMEA en pacientes con cáncer CCRm refractarios a irinotecan y con tumores que expresan EGFR. Sin embargo, hoy en dia no parece que la expresión de EGFR por técnicas de inmunohistoquímica sea determinante desde el punto de vista clínico. Al respecto, Chung et al [5] publicaron los resultados de los primeros 16 pacientes afectos de CCRm con EGFR indetectable tratados con cetuximab en el MSKCC durante los tres primeros meses de su aprobación. Un total de 14 pacientes recibieron tratamiento con irinotecán en combinación con cetuximab, y 2 pacientes fueron tratados con cetuximab en monoterapia. Se observó una tasa de RP del 25%. Los autores de estos estudios concluyeron que cetuximab presenta actividad en tumores con EGFR indetectable y que esta actividad es superponible a la de los pacientes con tumores EGFR positivo, y que por tanto la determinación del EGFR por IHC no parece ser un factor predictivo de respuesta al tratamiento con cetuximab. Existen actualmente en marcha una serie de estudios encaminados 42 Noviembre-Diciembre 2006

4 a demostrar cuál es el mejor esquema de tratamiento y la mejor dosis de cetuximab, con el objetivo de aunar la máxima eficacia con la máxima conveniencia. En este sentido, el estudio EMR está evaluando la posibilidad de administrar cetuximab cada 2 semanas asociado a un esquema de quimioterapia bisemanal basada en irinotecán FOLFIRI Mendelsohn J, Baselga J.The EGF receptor family as targets for cancer therapy. Oncogene 2000;19: Mendelsohn J, Baselga J. Epidermal growth factor receptor targeting in cancer. Semin Oncol 2006;33: Saltz LB, Rubin M, Hochster H, et al. Cetuximab plus Irinotecan is active in CPT-11 refractory colorectal cancer that expresses epidermal growth factor receptor. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;22:Abstract Saltz LB, Meropol NJ, loehrer PJ, et al. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that express the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol 2004;22: Chung KY, Shia J, Kemeny NE, et al. Cetuximab shows activity in colorectal cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor receptor by immunohistochemistry J Clin Oncol 2005;23: Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer A. de Gramont, A. Figer, M. Seymour, M. Homerin, A. Hmissi, J. Cassidy, C. Boni, H. Cortes-Funes, A. Cervantes, G. Freyer, D. Papamichael, N. Le Bail, C. Louvet, D. Hendler, F. de Braud, C. Wilson, F. Morvan, and A. Bonetti. J Clin Oncol 2000;18: PURPOSE In a previous study of treatment for advanced colorectal cancer, the LV5FU2 regimen, comprising leucovorin (LV) plus bolus and infusional fluorouracil (5FU) every 2 weeks, was superior to the standard North Central Cancer Treatment Group/Mayo Clinic 5-day bolus 5FU/LV regimen.this phase III study investigated the effect of combining oxaliplatin with LV5FU2, with progression-free survival as the primary end point. PATIENTS AND METHODS Four hundred twenty previously untreated patients with measurable disease were randomized to receive a 2-hour infusion of LV (200 mg/m(2)/d) followed by a 5FU bolus (400 mg/m(2)/d) and 22-hour infusion (600 mg/m(2)/d) for 2 consecutive days every 2 weeks, either alone or together with oxaliplatin 85 mg/m(2) as a 2-hour infusion on day 1. Patients allocated to oxaliplatin plus LV5FU2 had significantly longer progression-free survival (median, 9.0 v 6.2 months; P =.0003) and better response rate (50.7% v 22.3%; P =.0001) when compared with the control arm. The improvement in overall survival did not reach significance (median, 16.2 v 14.7 months; P =. 12). LV5FU2 plus oxaliplatin gave higher frequencies of National Cancer Institute common toxicity criteria grade 3/4 neutropenia (41. 7% v 5.3% of patients), grade 3/4 diarrhea (11.9% v 5.3%), and grade 3 neurosensory toxicity (18.2% v 0%), but this did not result in impairment of quality of life (QoL). Survival without disease progression or deterioration in global health status was longer in patients allocated to oxaliplatin treatment (P =.004). The LV5FU2-oxaliplatin combination seems beneficial as firstline therapy in advanced colorectal cancer, demonstrating a prolonged progression-free Noviembre-Diciembre

5 survival with acceptable tolerability and maintenance of QoL. En los últimos años se ha desarrollado ampliamente la poliquimioterapia de combinación con 5-Fluorouracilo (5FU)/Acido polínico (LV) e irinotecan (FOLFIRI -5FU en bolo e infusión-, IFL -5FU en bolo-) o 5FU/LV y oxaliplatino (FOL- FOX -5FU en bolo e infusión-) en pacientes con cáncer colorectal metastático (CCRm) Con estas combinaciones se han observado tasas de respuestas entre un 30% y un 56%, con medianas de supervivencia libre de progresión de de meses, y medianas de supervivencia global (SG) de meses [1-4]. El estudio publicado por de Gramont et al, objeto de esta revisión, fue uno de los primeros en demostrar la mayor eficacia en términos de supervivencia de la combinación FOLFOX frente al estándar en aquel momento de 5FU/LV [1]. En base a los resultados de este estudio se obtuvo la aprobación en Europa (1999) para el uso de oxaliplatino en combinación con 5FU/LV (FOLFOX) como tratamiento de primera línea en pacientes con CCRm. Sin embargo, el Oncologic Drugs Advisory Committee y la FDA de US no aprobaron dicha indicación en base a la ausencia de beneficio en SG. Paralelamente al desarrollo clínico de oxaliplatino se llevaron a cabo estudios con irinotecan en combinación con 5FU/LV (IFL, FOLFIRI) que demostraron una mayor SG respecto al tratamiento con 5FU y LV [3,4]. Estos estudios llevaron a la aprobación de irinotecan por la FDA, y establecieron el esquema IFL como estándar y referente para el tratamiento del CCRm en US. Estudios posteriores confirmaron el papel de oxaliplatino en el tratamiento de primera línea del CCR. Así, un estudio fase III demostró un aumento de la SG y mejor perfil de toxicidades en los pacientes tratados con FOL- FOX respecto a los tratados con IFL [5]. Los resultados de este estudio condujeron, finalmente, a la aprobación por parte de la FDA de oxaliplatino en combinación con 5FU/LV (FOLFOX) para el tratamiento de primera línea de los pacientes con CCR metastásico. FOLFOX se ha establecido desde entonces como uno de los esquemas más activos y más ampliamente utilizados en el tratamiento de los pacientes con CCR tanto en la enfermedad avanzada como en la adyuvancia [6]. 1. de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18: Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18: Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al: Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: A multicentre randomised trial. Lancet 2000;355: Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2000;343: , Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. Randomized Controlled Trial of Reduced-Dose Bolus Fluorouracil Plus Leucovorin and Irinotecan or Infused Fluorouracil Plus Leucovorin and Oxaliplatin in Patients With Previously Untreated Metastatic Colorectal Cancer: A North American Intergroup Trial. J Clin Oncol 2006;24: Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350: Noviembre-Diciembre 2006

6 A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, Fuchs CS, Ramanathan RK, Williamson SK, Findlay BP, Pitot HC, Alberts SR. J Clin Oncol 2004;22: PURPOSE Three agents with differing mechanisms of action are available for treatment of advanced colorectal cancer: fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin. In this study, we compared the activity and toxicity of three different twodrug combinations in patients with metastatic colorectal cancer who had not been treated previously for advanced disease. PATIENTS AND METHODS Patients were concurrently randomly assigned to receive irinotecan and bolus fluorouracil plus leucovorin (IFL, control combination), oxaliplatin and infused fluorouracil plus leucovorin (FOLFOX), or irinotecan and oxaliplatin (IROX). The primary end point was time to progression, with secondary end points of response rate, survival time, and toxicity. A total of 795 patients were randomly assigned between May 1999 and April A median time to progression of 8.7 months, response rate of 45%, and median survival time of 19.5 months were observed for FOL- FOX. These results were significantly superior to those observed for IFL for all end points (6.9 months, 31%, and 15.0 months, respectively) or for IROX (6.5 months, 35%, and 17.4 months, respectively) for time to progression and response. The FOLFOX regimen had significantly lower rates of severe nausea, vomiting, diarrhea, febrile neutropenia, and dehydration. Sensory neuropathy and neutropenia were more common with the regimens containing oxaliplatin. The FOLFOX regimen of oxaliplatin and infused fluorouracil plus leucovorin was active and comparatively safe. It should be considered as a standard therapy for patients with advanced colorectal cancer. El tratamiento estándar del cáncer colorectal metastático (CCRm) hasta el año 2000 había sido el 5-Fluorouracilo (5FU) en combinación con el ácido folínico (LV) [1]. En el año 2000, el grupo CALGB había demostrado que la combinación de irinotecan/5fu/lv, administrada en bolo, según el esquema IFL, era superior en términos de tasa de respuesta (RR), supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG) a la combinación de 5FU/LV administrado en bolo [2], convirtiéndose el esquema IFL en un estándar en la asistencia oncológica en gran parte del mundo. Sin embargo, el desarrollo de las combinaciones de quimioterapia en Europa era considerablemente diferente ya que los esquemas que demostraron mayor actividad eran las asociaciones de oxaliplatino/5fu/lv [3] y de irinotecan/5fu/lv [4,5], pero con la administración del 5FU en infusión continua. Estos esquemas asociando el oxaliplatino o irinotecan con 5FU/LV en infusión continua habían demostrado un incremento en la RR, en la SLP y en un estudio con irinotecan/5fu/lv, un incremento en la SG con respecto a la administración de 5FU/LV en infusión continua. Parecía, en aquel momento, que habían dos posiciones de desarrollo clínico completamente diferentes en el tratamiento del CCRm en US y en Europa. En el primer país el brazo control de todos los estudios clínicos era el esquema basado en irinotecan y 5FU/LV administrado en bolo (esquema IFL) mientras que en Europa los tratamientos estándar eran combinaciones de irinotecan u oxaliplatino, asociados a 5FU/LV administrados en infusión continua. No fue hasta la presentación y posterior publicación del estudio N9741 en que se demostró que la administración de el esquema FOLFOX (oxaliplatino/5fu/lv con administración Noviembre-Diciembre

7 del 5FU en infusión continua) era superior al esquema IFL (irinotecan/5fu/lv con administración del 5FU en bolo), en términos de RR, SLP y SG. Por los resultados de este estudio se podría llegar a dos conclusiones bien diferentes. La primera de superioridad de un esquema de poliquimioterapia con 5FU administrado en infusión continua sobre otro esquema de poliquimioterapia con 5FU administrado en bolo. La segunda de superioridad de un esquema de poliquimioterapia basado en irinotecan sobre un esquema de poliquimioterapia basado en oxaliplatino. Ciertamente, la primera hipótesis es la más plausible al haberse demostrado en otros estudios la equivalencia de esquemas de poliquimioterapia basados en oxaliplatino o en irinotecan pero con el 5FU administrado en infusión continua [6]. Actualmente la base del tratamiento del CCRm consiste en la administración de esquemas de poliquimioterapia basados en irinotecan o en oxaliplatino pero con el 5FU administrado en infusión continua. Los esquemas basados en 5FU administrado en bolo no se utilizan prácticamente en la actualidad debido a su menor eficacia y a su mayor toxicidad. 1- Poon MA, O Connell MJ, Moertel CG, et al. Biochemical modulation of fluorouracil: evidence of significant improvement of survival and quality of life in patients with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1989;7: Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2000;343: Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and Fluorouracil With or Without Oxaliplatin as First-Line Treatment in Advanced Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2000;18: Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as a firstline treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000; 355: Kohne CH, van Cutsem E,Wils J et al. Phase III study of weekly high-dose infusional fluorouracil plus folinic acid with or without irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Group Study J Clin Oncol 2005;23: Tournigand C,Andre T,Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22: Irinotecan plus Fluorouracil and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer Saltz LB, Cox JV, Blanke C,Rosen LS, Fehrenbacher L, Moore MJ, Maroun JAA, Ackland SP, Locker PK, Pirotta N, Elfring GL, Miller LL, for The Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2000;343: BACKGROUND The combination of fluorouracil and leucovorin has until recently been standard therapy for metastatic colorectal cancer. Irinotecan prolongs survival in patients with colorectal cancer that is refractory to treatment with fluorouracil and leucovorin. In a multicenter trial, we compared a combination of irinotecan, fluorouracil, and leucovorin with bolus doses of fluorouracil and leucovorin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer.a third group of patients received irinotecan alone. METHODS Patients were randomly assigned to receive irinotecan (125 mg per square meter of body-surface area intravenously), fluorouracil (500 mg per square meter as an intravenous bolus), and leucovorin (20 mg per square meter as an intravenous bolus) weekly for four weeks every six weeks; fluorouracil (425 mg per square meter as an intravenous bolus) and leucovorin (20 mg per square meter as an intravenous bolus) daily for five consecutive days every four weeks; or 46 Noviembre-Diciembre 2006

8 irinotecan alone (125 mg per square meter intravenously) weekly for four weeks every six weeks. End points included progression-free survival and overall survival. Of 683 patients, 231 were assigned to receive irinotecan, fluorouracil, and leucovorin; 226 to receive fluorouracil and leucovorin; and 226 to receive irinotecan alone. In an intention-to-treat analysis, as compared with treatment with fluorouracil and leucovorin, treatment with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin resulted in significantly longer progressionfree survival (median, 7.0 vs. 4.3 months; P=0.004), a higher rate of confirmed response (39 percent vs. 21 percent, P<0.001), and longer overall survival (median, 14.8 vs months; P=0.04). Results for irinotecan alone were similar to those for fluorouracil and leucovorin. Grade 3 (severe) diarrhea was more common during treatment with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin than during treatment with fluorouracil and leucovorin, but the incidence of grade 4 (life-threatening) diarrhea was similar in the two groups (<8 percent). Grade 3 or 4 mucositis, grade 4 neutropenia, and neutropenic fever were less frequent during treatment with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin. Adding irinotecan to the regimen of fluorouracil and leucovorin did not compromise the quality of life. Weekly treatment with irinotecan plus fluorouracil and leucovorin is superior to a widely used regimen of fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer in terms of progression-free survival and overall survival. El tratamiento estándar del cáncer colorectal metastático (CCRm) hasta el año 2000 había sido el 5-Fluorouracilo (5FU) en combinación con el ácido folínico (LV) [1]. Irinotecan había demostrado su actividad antitumoral en primera línea de tratamiento del CCRm [2], así como en pacientes refractarios al tratamiento con 5FU [3]. En este articulo se reportan los resultados de un estudio fase III que randomizó 683 pacientes en primera línea de tratamiento a recibir 5FU asociado a LV según el esquema de la Clínica Mayo, irinotecan en combinación con 5FU/LV en bolo o irinotecan en monoterapia. El grupo tratado con la combinación de 5FU/LV e irinotecan demostró una superior tasa de respuestas, de tiempo a la progresión y una mayor supervivencia global respecto al grupo tratado con 5FU/LV. Dicho resultado permitió establecer un nuevo estándar de tratamiento para los pacientes afectos de un CCRm en primera línea de tratamiento. Simultáneamente a este estudio se publicaron los resultados de un estudio Europeo que evaluaba la misma combinación pero administrando el 5FU en infusión continua. Los resultados de la combinación fueron igualmente superiores [4]. En el mismo año se publicaron los resultados de un estudio Europeo que demostró la superioridad de la combinación de 5FU en infusión continua con oxaliplatino respecto a la misma combinación sin oxaliplatino. No obstante, el estudio no demostró un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia global [5]. 1- Poon MA, O Connell MJ, Moertel CG, et al. Biochemical modulation of fluorouracil: evidence of significant improvement of survival and quality of life in patients with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1989;7: Pitot HC, Wender DB, O Conell MJ, et al. Phase II trial of irinotecan in patients with metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1996; 14: Rougier P,Van Cutsem E, Bajetta E, et al. Randomized trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as a firstline treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000; 355: Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and Fluorouracil With or Without Oxaliplatin as First-Line Treatment in Advanced Colorectal Cancer. J Clin Oncol 2000;18: Noviembre-Diciembre