Cáncer de Ovario Platino Resistente Intervalo Libre Progresión (ILP) < 6 m

Transcripción

1 Cáncer de Ovario Platino Resistente Intervalo Libre Progresión (ILP) < 6 m Ana de Juan Ferré Oncología Médica H. Universitario Marqués de Valdecilla, Santander ajuan@humv.es

2 Guión Cáncer de Ovario: ILP < 6 meses 1. Panorama general 2. Quimioterapia, algo nuevo? 3. Papel de los antiangiogénicos 4. Tratamiento personalizado 5. Conclusiones

3 Panorama general y Objetivos en la Recaída A pesar de una cirugía reglada y quimioterapia adyuvante El 80% de los pacientes con tumores en estadios avanzados y el 20% de los que tienen tumores con estadios iniciales recaerán 1.Mejorar síntomas 2.Mejorar calidad de vida ILP < 6 3.Respuestas 4.Retrasar Progresión ILP > 6 5.Mejorar Supervivencia

4 Recaída Factores que influyen en la Selección del Tratamiento Coste - Toxicidad con los tratamientos previos - Situación clínica de la paciente y Paciente enfermedades asociadas - Preferencia de la paciente - BRCA (mutación germinal) - Respuesta al último tratamiento y tiempo transcurrido - Actividad y toxicidad de los tratamientos de 2ª línea disponibles - Comodidad de administración Tratamiento Tumor - Histología y grado - Moleculares: BRCA (mutación somática), ERCC1, CCNE1

5 Cómo elegimos el tratamiento? Según el Tiempo transcurrido desde el último ciclo con platino hasta la progresión Durante QT (5%)* ILP < 6 m (17%)* ILP 6-12 m (23%)* ILP > 12 m (55%)* 0%** <10%** 30%** >60%** Sensibilidad a Platino *Du Bois, et al. Cancer 2009, **Colombo PE, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2014

6 Cáncer de Ovario: Recaída con ILP < 6 meses La monoterapia sin platino es la mejor opción Respuestas 10-15% Supervivencia Libre de Progresión 3-4 meses Supervivencia Global 9-12 meses Las combinaciones con quimioterapia NO mejoran las respuestas, la SLP ni la SG y SÍ añaden toxicidad La cirugía NO se recomienda La calidad de vida es un objetivo fundamental

7 Recaída Cáncer de Ovario: ILP < 6 meses Monoterapia frente Combinación Estudio Quimioterapia n RR SLP SG Terri V. ASCO-00 Bolis G. Gyn Oncol 1999 Buda A. Br J Cancer 2004 Sehouli J. J Clin Oncol 2008 Monk BJ J Clin Oncol 2010 Vergote I Int J Gynecol Cancer 2010 Paclitaxel Paclitaxel + ADR Paclitaxel Paclitaxel + Epi Paclitaxel Paclitaxel + Epi Topotecan Topotecan + VP16 Topotecan + GEMC PLD Trabectedine + PLD PLD Canfosfamide + PLD % 52% 17,1% 34,2% 37,4% 46,9% 27,8% 36,1% 31,6% - - 7,5 6, ,8 6,3 3,7 4 3,7 5, ,2 17,8 15,2 12,4 14,2 Neutropen ia 7% 24% 24,4% 45% 18,2% 37,4% 51% 61% 32% 22,5% 62,8% Las Combinaciones NO mejoran las respuestas, SLP ni SG y SÍ incrementan la toxicidad

8 ILP < 6 meses Monoterapia Estudios QT n RR TTP SG Ten Bokkel Huinink Ann Oncol 2004 Gordon AN Gynecol Oncol 2004 O Byrne ASCO 2002 Topotecan Paclitaxel Topotecan PLD PLD Paclitaxel (124 PR) 239 (130 PR) 106 (60% PR) 107 (63% PR) 13,3% 6,7% 8% 16% 19% 24% ,6 9, sem 43 sem 41 sem 33 sem 46,7 sem 56 sem Vermorken J ASCO 2001 Oxaliplatin Topotecan 79 (51 PR) 79 (53 PR) 3,9% 5,7% Ferrandina G J Clin Oncol 2008 PLD Gemc 76 (43 PR) 77 (43 PR) 16% 29% sem 51 sem Mutch DG J Clin Oncol 2007 PLD Gemc ,1% 8,3% 3,6 3,1 12,7 m 13,5 m Sehouli J J Clin Oncol 2011 Topo w Topo 5 day ,4% 7,2% 4,4 3,0 9,6 m 9,3 m Vergote I Eur J Cancer 2009 Canfosfamide PLD/Topotecan s 19 s 37 s 62/47 s

9 Fase III: Patupilona frente ADR liposomal pegilada N 829, 3 líneas previas ILP < 6 meses Estabilizador de microtúbulos Actividad en tumores resistentes a taxanos: -tubulina clase III Colombo N, et al. J Clin Oncol 2012

10 Densidad de dosis Combinación Ref n Resp. SLP (m) SG (m) Pac 90 mg7m 2 semanal Carbo AUC4, 6 semanas Pac 70/m 2 semanal Carbo AUC 3, día 1ª,8ª,15ª cada 4 s Pac 90 mg/m 2 semanal Carbo AUC 4 día 1º, 8º cada 3 s Carbo AUC 4 día 1º Gem 1000 mg/m 2 día1, 8º CDDP 30 mg/m 2 día 1º, 8º Gem mg/m 2 día 1º, 8º CDDP 20 mg/m 2 día 1º,8º Gem 750 mg/m 2 día 1º, 8º % % 7,9 13, % 6, % 6, % 3,9 11, % van der Burg M, et al. Eur J Ca Sharma R, et al. Br J Cancer Cadron I, et al. Gynecol Oncol 2013; 128: Ledermann JA, et al. Clin Cancer Res Tewari D, et al. Invest New Drugs Rose PG. Gynecol Oncol 2003

11 Trabectedina Análisis Conjunto de 3 fases II (n=300) Del Campo JM, et al. Med Oncol 2013 CR+PR 95% CI Platinum No. lines 1 line (N=199) 2 lines (N=95) Resistant (n=67) 9% Sensitive (n=132) 33% Resistant (n=40) 5% Sensitive (n=55) 46% SD 40% 39% 48% 40% Trabectedina y DLP en ILP < 6 m (OVA-301) y platino subsiguiente Colombo N, et al. ASCO 2014 Lurbinectedina Fase II randomizado frente topotecan; Actividad en resistentes y refractarios Poveda A, et al. ASCO 2014

12 Guión Cáncer de Ovario: ILP < 6 meses 1. Panorama general 2. Quimioterapia, algo nuevo? 3. Papel de los antiangiogénicos 4. Tratamiento personalizado 5. Conclusiones

13 Figure 1 Inhibition of angiogenic pathways: targeting multiple angiogenic ligands and cell membrane receptors. Notes: Tumor and host endothelial cells release angiogenic ligands that interact in an autocrine and paracrine fashion. Bevacizumab targets the VEGF ligand and inhibits VEGF-induction of VEGF receptors. Trebananib binds Ang1 and Ang2 ligands, inhibiting binding to the TIE receptor thus preventing activation of the angiopoietin pathway. TKI target and inhibit the intracellular component of multiple cell membrane tyrosine kinase receptors (PDGF, VEGF, and FGF receptors). angiogenesis is complex, and involves multiple pathways and targets (Figure 1). In normal ovarian tissue, this process occurs conditionally stimulated by locally released growth factors in response to various insults. 28 VEGF is one of the most potent proangiogenic factors. The VEGF family consists of seven different ligands, and VEGF-A has emerged as the dominant player in angiogenesis. 29,30 These different isoforms bind preferentially to three different VEGF receptors, known as VEGFR-1, -2 and -3, and appear to exert their roles on multiple intracellular pathways. Expressed in both normal and malignant ovaries, VEGF is notably upregulated its receptor causes phosphorylation of the VEGFR, leading to activation of downstream signaling pathways involved in proliferation of endothelial cells. 33 High preoperative VEGF levels correlate with tumor grade, disease stage, and OS. 34 In vitro, carboplatin treatment induces VEGF expression by endothelial cells, supporting a mechanism for chemotherapy resistance and suggesting a need for VEGF inhibition in combination with cytotoxic therapies. 35 Other growth factors and chemokines are involved in angiogenesis, and thus may be potential therapeutic targets. These include fibroblast growth factor (FGF), angiopoietins, Antiangiogénicos en Cáncer de Ovario Trebananib Inhibidores VEGF Inhibidores VEGF/PDGF Inhibidores VEGF/PDGF/FGF Bevacizumab Sorafenib Cediranib Aflibercept Sunitinib Pazopanib Ramucirumab Nintedanib

14 AURELIA Fase III Quimioterapia ± Bevacizumab CO Platino-resistente 2 líneas previas Sin antecedentes de obstrucción intestinal, fístula o evidencia de infiltración rectosigmoidea R 1:1 Quimioterapia BEV 15 mg/kg/3s + quimioterapia Hasta Prog/Tox Hasta Prog/Tox BEV monoterapia opcional Criterio Investigador (sin BEV) Estratificación: Quimioterapia Terapia antiangiogénica previa Intervalo Libre de Tratamiento (<3 ó 3 6 meses desde el último platino a la progresión) Opciones QT (a criterio investigador) Paclitaxel 80 mg/m 2 día 1º, 8º, 15º y 22ª cad 4 s Topotecan 4 mg/m 2 día 1º, 8º, 15º cada 4 s (o 1.25 mg/m 2, días 1º 5º cada 3 s) PLD 40 mg/m 2 día 1º cada 4 s Pujade-Lauraine E, et al. J Clin Oncol 2014

15 Estimated probability AURELIA Fase III Quimioterapia ± Bevacizumab CT (n=182) BEV + CT (n=179) Events, n (%) 166 (91%) 135 (75%) Median PFS, months (95% CI) HR (unadjusted) (95% CI) Log-rank p-value (2-sided, unadjusted) 3.4 ( ) 0.48 ( ) < ( ) 0.2 No. at risk: CT BEV + CT Time (months)

16 AURELIA Fase III Quimioterapia ± Bevacizumab Subgroup No. of patients Median PFS, months CT BEV + CT All patients Age, years <65 65 PFI, months b < HR a BEV + CT better CT better Measurable disease, cm No (<1) Yes (1 <5) Yes ( 5) Ascites Yes No Chemotherapy Paclitaxel PLD Topotecan a Unadjusted. b Missing n=

17 TRINOVA-1: Diseño Recurrent EOC 3 prior anticancer regimens Evaluable or measurable disease GOG Performance Status of 0 or 1 PFI < 12 months Stratification factors R 1:1 Weekly Paclitaxel + Placebo Weekly Paclitaxel + Trebananib Platinum-free interval (PFI) ( 6 vs. > 6 months) Measurable disease (Yes/No) Region (North America, Western Europe/Australia, Rest of World) Treat to PD/toxicity Treat to PD/toxicity Paclitaxel 80 mg/m 2 IV on days 1, 8, 15 Q4W Trebananib 15 mg/kg IV QW EOC= Epithelial Ovarian Cancer including primary peritoneal, or fallopian tube cancer; PD = progressive disease

18 TRINOVA-1: Supervivencia Libre de Progresión Placebo + Pac (n = 458) Trebananib + Pac (n = 461) Events, n (%) 361 (79) 310 (67) Median PFS, months HR = 0.66 (95% CI, ) P (log rank) < Edemas, Asicitis, diarrea, Hipopotasemia HTA poco frecuente No proteinuria ni perforaciones GI 7,9% beva previo

19 MITO 11 Fase II randomizado Paclitaxel ± Pazopanib: Pignata S, et al. ASCO 2014 N 74 en 11 centros; edad (mediana): 57 años; 46% sólo 1 línea previa; 24% refractarios; sin beva previo Supervivencia Libre de Progresión Supervivencia Global HTA, neutropenia, astenia, diarrea, mucositis, neuropatía perifériaca 54% reducción de dosis

20 Guión Cáncer de Ovario: ILP < 6 meses 1. Panorama general 2. Quimioterapia, algo nuevo? 3. Papel de los antiangiogénicos 4. Tratamiento personalizado 5. Conclusiones

21 Dificultades: 1. Heterogeneidad de Pacientes en Ensayos 2 meses 2,8 meses Rustin GJS. Ann Oncol 2011 Número de Líneas Previas (Resistencias Primarias o Adquiridas) Diferentes Histologías - Células claras, mucinosos y tumores bajo grado peor respuesta a QT

22 high-grade serous ovarian cancer Colombo PE, et al. Crit Rev Oncol Hematol 2014 ous recombination pathway aberrations in high-grade serous ovarian cancer from the Cancer Genome Atlas research ne P.-E. Colombo et al. / Critical Reviews in Oncology/Hematology 89 (2014) Dificultades: 2. Complejidad y heterogeneidad del CO HR proficient 49% Amplification CCNE1= 15% MMR germline mutation = 2 % Other aberrations HR deficient 51% BRCA aberrations = 30% (BRCA1 = 23%) BRCA1 (9%) / BRCA2 (8%) germlinemutation = 17% BRCA1 or BRCA2 somatic mutation = 3% BRCA1 epigenetic inactivation (methylation) = 11% EMSY amplification/mutation = 8% PTEN deletion or mutation = 7% Other HR abberations: ATM or ATR mutation : 2% RAD51C methylation: 3% FA core mutation : 5% Ray-Coquard I. Future Oncol 2013

23 ILP< 6 Meses: Influye mutación BRCA en el tratamiento? The Australian Ovarian Cancer Study Group N= 1001, determinación de mutaciones BRCA en CO no mucinoso (de 2002 a 2006) Seguimiento mediano de la cohorte: 63.4 meses Se identificaron 140 mutaciones patogénicas BRCA1/2 (14,1%) 17 pacientes con tumores con recaídas < 6 meses 10 fueron retratados con quimioterapia basada en platino (80% de respuestas serológicas) En cambio, sólo 17 pacientes de 39 (43,6%) sin mutación BRCA y ILP < 6 meses respondieron al retratatmiento con platino Alsop K, et al. J Clin Oncol 2012

24 Según HER3: Ensayo Penelope

25 Perfiles de Expresión Génica Kohn E. ASCO 2014

26 Según Receptor de Folato Dr. Jose Mª del Campo

27 Guión Cáncer de Ovario: ILP < 6 meses 1. Panorama general 2. Quimioterapia, algo nuevo? 3. Papel de los antiangiogénicos 4. Tratamiento personalizado 5. Conclusiones

28 Conclusiones Cáncer de Ovario ILP < 6 meses La calidad de vida y control sintomático como objetivos fundamentales La monoterapia sin platino Resp %; SLP 3-4 m; SG 9-12 m Incorporación de antiangiogénicos Enfermedad heterogénea Selección de tumores Fenotipo BRCAness Según HER3, receptor de folato Angiogénico, inmunogénico y otros