Antiangiogénesis en la optimización del tratamiento de PRIMERA LÍNEA de Cáncer de OVARIO AVANZADO: experiencia con Bevacizumab Dr.

Transcripción

1 Antiangiogénesis en la optimización del tratamiento de PRIMERA LÍNEA de Cáncer de OVARIO AVANZADO: experiencia con Bevacizumab Dr. Raúl Márquez MD Anderson Cancer Center Madrid

2 Cáncer Epitelial de Ovario (CEO) 60-70% Estadios Avanzados Escasos síntomas debido a distensión cavidad abdominal. No técnicas de cribado. Diseminación peritoneal. No se cura con Cirugía y/o Radioterapia. INCIDENCIA: 3000 casos nuevos al año. MORTALIDAD: 1600 muertes al año.

3 PROPORCIONA A TU PACIENTE LA MEJOR PRIMERA LÍNEA DISPONIBLE ENVÍA A TU PACIENTE A UN GINECÓLOGO ONCÓLOGO EXPERTO En el tratamiento inicial del cáncer de ovario, los únicos factores independientes relacionados con la supervivencia que mantienen relevancia estadística, son la sensibilidad a platino y el tumor residual tras la primera cirugía. QUÉ ES IMPORTANTE EN CÁNCER DE OVARIO?

4 PAPEL DE LA CIRUGÍA PRIMARIA

5 Impacto del tumor residual: qué es citorreducción óptima? El término citorreducción óptima se debería reservar a los resultados SIN enfermedad residual macroscópica

6 Supervivencia Global (%) Y si no podemos asegurar una citorreducción óptima? La QT neoadyuvante + CR de intervalo fue no inferior a la CR primaria como opción de tratamiento para pacientes con COEa (estadios IIIC y IV) 1 Supervivencia Global con CR primaria vs QT neoadyuvancia en la población ITT 1 CR primaria (n=336) QT neoadyuvante (n=334) Similar supervivencia 1 Mediana de SG 29 meses 30 meses HR para la muerte=0,98 (IC 90%: 0,84-1,13) P=0,01 para no inferioridad Años COEa: carcinoma de ovario epitelial avanzado. CR: citorreducción; ITT: intención de tratar. 1. Vergote I, et al. Neoadyuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV Ovarian Cancer. N Engl J Med 2010; 363:

7 Quimioterapia Neoayuvante? (orientativo) >75 años, PS malo, ASA >3, Desnutricion (albumina <3) y enfermedad voluminosa (INOPERABLE). Grandes derrames pleurales malignos bilaterales. Metástasis hepáticas extensas. Enfermedad porta hepática voluminosa, especialmente en aquellos casos en los que sospechamos obstruccion de la via biliar o de la vena porta. Enfermedad mesentérica extensa. Invasión de la pared abdominal extensa. Obstrucción intestinal maligna en múltiples localizaciones. Adenopatías suprarrenales voluminosos, celiacas, pericardiofrénicas, en mediastino, o supraclaviculares.

8 Supervivencia libre de progresión (proporción) Overall Survival Supervivencia global (proportion) (proporción) Pronóstico en función del resultado de la cirugía A pesar de conseguir R0, las pacientes con alta carga tumoral al inicio (DS alta), siguieron teniendo una supervivencia significativamente menor que aquellas con menor carga tumoral al inicio (DS moderada/baja) 1 SLP estratificada por enfermedad residual y carga tumoral 1 SG estratificada por enfermedad residual y carga tumoral 1 preoperatoria. 1 preoperatoria. 1 R0, DS-moderada/baja (n=661; mediana, 33,2) R0, DS-alta(n=199; mediana, 18,3) MR, DS-moderada/baja (n=357; mediana, 18,1) MR, DS-alta (n=1438; mediana, 14,8) R0, DS-moderada/baja (n=661; mediana, 82,8) R0, DS-alta(n=199; mediana, 50,1) MR, DS-moderada/baja (n=357; mediana, 52,5) MR, DS-alta(n=1438; mediana, 39,4) Log-rank P <.001 Log-rank P <.001 Tiempo desde el reclutamiento (meses) Tiempo desde el reclutamiento (meses) DS: Puntuación de la enfermedad (Disease Score); SLP: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global. 1. Horowitz NS, et al: Does aggressive surgery improve outcomes? Interaction between preoperative disease burden and complex surgery in patients with advanced- stage ovarian cancer: An analysis of GOG-182. J Clin Oncol 2015;33:

9 Abordaje del cáncer de ovario epitelial avanzado Cáncer de ovario epitelial avanzado Criterios de resecabilidad Estándar de tratamiento 2,4 1. Estadificación 2. TAC postiq CITORREDUCCIÓN PRIMARIA QT neoadyuvante (3-4 ciclos) CITORREDUCCIÓN DE INTERVALO 1. Evaluación de la respuesta 2. Criterios de resecabilidad Adyuvancia: QT ± BEVACIZUMAB 1. SEGO. Oncoguía. Cáncer Epitelial de Ovario Guías de práctica clínica en cáncer ginecológico y mamario. Disponible en: Último acceso: Marzo Fagotti A, et al. Introduction of staging laparoscopy in the management of advanced epithelial ovarian, tubal and peritoneal cancer: Impact on prognosis in a single institution experience. Gynecologic Oncology, 2013;131: Ficha técnica de AVASTIN. 4. Vergote I, et al. Neoadyuvant Chemotherapy or Primary Surgery in Stage IIIC or IV Ovarian Cancer. N Engl J Med 2010; 363:

10 PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO

11 Carboplatino y Taxol, 6 ciclos. Vía de infusión (IV vs IP) Dosis e intervalo (Densas, 3Wk) Terapias dirigidas: Bevacizumab(*) Inhibidores de PARP Folate Receptor PI3K-Akt-mTOR Ras/Raf Notch/Hedgehog IGF MECANISMO ACCIÓN BEVACIZUMAB: 1. Regresión de la vasculatura tumoral existente 2. Inhibición del crecimiento de vasos nuevos. 3. Antipermeabilidad de la vasculatura superviviente

12 Anti-angiogenic agents with data in Phase III trials VEGF-VEGFR pathway: MoAb anti-vegf Bevacizumab Small molecule-tki Pazopanib Nindetanib Cediranib Angiopoetin pathway: Peptibody anti Ang1-Ang2 Trebananib AMG 386

13 Anti-angiogenic agents and strategies with data in Phase III trials in front line Strategies Concomitant with chemo followed by maintenance Bevacizumab (GOG-218/ICON-7) Nindetanib (AGO OVAR12) CHEMOTX ANTI-ANGIOGENIC THERAPY Maintenance after chemotherapy Pazopanib (AGO OVAR 16) CHEMOTX ANTI-ANGIOGENIC THERAPY

14 Bevacizumab in front line: GOG-218 & ICON-7 GOG-218: Front-line: Epithelial OV, PP or FT cancer Stage III optimal (macroscopic) Stage III suboptimal Stage IV R A N D O M I Z E 1:1:1 BEV 15 mg/kg Carboplatin (C) AUC 6 Paclitaxel (P) 175 mg/m 2 Placebo Carboplatin (C) AUC 6 Paclitaxel (P) 175 mg/m 2 Placebo Arm I (CP) II (CP + BEV) 65% n=1800 (planned) Stratification variables: GOG performance status (PS) Stage/debulking status Carboplatin (C) AUC 6 Paclitaxel (P) 175 mg/m 2 BEV 15 mg/kg III (CP + BEV BEV) Cytotoxic (6 cycles) Maintenance (16 cycles) 15 months Carboplatin AUC6 ICON 7: FIGO stage I IIA if high risk: Grade 3 or clear cell histology (10%) IIB IV: All grades and histological subtypes Patients with inoperable stage III/IV disease eligible after biopsy only if no further surgery planned 1:1 R n=1528* Paclitaxel 175 mg/m 2 Carboplatin AUC6 Paclitaxel 175 mg/m 2 26% *Dec 2006 to Feb 2009 Bevacizumab 7.5 mg/kg q3w 18 cycles

15 Supervivencia Libre de Progresión (proporción) GOG-0218 SLP (Objetivo primario) 1 El tratamiento con AVASTIN en combinación seguido de mantenimiento con AVASTIN consiguió un aumento significativo de 6,2 meses en la mediana de SLP respecto al brazo control 1 Estimaciones de Kaplan-Meier de la SLP para el brazo de AVASTIN en combinación seguido de mantenimiento con AVASTIN vs. el brazo control* 1 CP + Avastin Avastin (n=623) CP + placebo placebo (n=625) HR: 0,624 (IC 95%: 0,520-,0749) P<0,0001 Mediana de SLP 12m 18,2m Gráfica modificada de Burger RA, et al Tiempo (meses) *Análisis preespecificado de la SLP por investigador, medida por RECIST y censurando la progresión basada en CA-125. SLP: supervivencia libre de progresión; CP: carboplatino+paclitaxel. 1. Burger RA, et al. Independent radiologic review of the Gynecologic Oncology Group Study 0218, a phase III trial of bevacizumab in the primary treatment of advanced epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. Gynecol Oncol. 2013;131(1):21 26.

16 Pre-specified Subgroup Analysis in GOG-218 Stage and residual lesion size Total number of patients Hazard ratio for bevacizumab (95% CI) FIGO III, macroscopic 1mm to 1cm Arm III vs Arm I FIGO III, >1cm Arm III vs Arm I FIGO IV Arm III vs Arm I Bevacizumab better Control better Burger et al. NEJM 2011

17 Proporción de pacientes vivos GOG 218 Supervivencia global Estadio IV Análisis final de la SG en el subgrupo de estadio FIGO IV 1 SG CP + placebo placebo (n=153) Muertes, n (%) 93 (61) Mediana, meses HR SG estratificado (IC 95%) CP + Avastin Avastin (n=165) 81 (49) 32,8 40,6 0,72 (0,53-0,97) CP + placebo placebo CP + Avastin Avastin Tiempo (meses) Datos pertenecientes al análisis exploratorio de la SG final por brazo de tratamiento y grupo de riesgo (estadio). SG: supervivencia global; CP: carpoblatino+paclitaxel. 1. Randall L, et al. Outcome differences in patients with advanced epithelial ovarian, primary peritoneal and fallopian tube cancers treated with and without bevacizumab. Póster #80 presentado en el Society for Gynecologic Oncology Annual Meeting on Women`s Cancer, celebrado en Los Ángeles, EEUU, del 9 al 12 de marzo de 2013.

18 Vivos sin progresión (%) ICON 7 SLP (Objetivo primario) 1 El tratamiento con AVASTIN en combinación seguido de mantenimiento con AVASTIN aumentó significativamente la mediana de SLP respecto al brazo control 1 El efecto de AVASTIN fue máximo a los 12 meses, con un aumento del 15% en la SLP respecto a la QT estándar 1 Supervivencia Libre de Progresión en la población total del estudio (ITT) 1 CP + Avastin Avastin (n=764) CP (n=764) HR: 0,81 (IC 95%: 0,70-0,94) P=0,004 Mediana de SLP 17,3 meses 19,0 meses Objetivo primario alcanzado Meses desde la aleatorización ITT: por intención de tratar. CP: carboplatino + paclitaxel; SLP: supervivencia libre de progresión; Análisis realizado a 28 de febrero de Mediana de seguimiento de 19,4 meses, con un total de 759 eventos de SLP observados. 1. Perren T J, et al. A Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer. N Engl J Med, 2011;365:

19 ICON7 had a Pre-planned test for interaction in pre-defined subgroups

20 Pacientes de alto riesgo sin evento (%) ICON7 SLP en pacientes de alto riesgo 1 En el subgrupo de pacientes de alto riesgo, se mantuvo el beneficio del tratamiento con AVASTIN + CP AVASTIN sobre la SLP respecto al brazo control (aumento significativo de 5,5 meses en la mediana), con una fuerte evidencia de riesgos no proporcionales y una SLP restringida media más larga (20,0 vs. 15,9 meses, respectivamente) 1 Supervivencia Libre de Progresión en la población de alto riesgo 2 CP + Avastin Avastin CP HR: 0,73 (IC 95%: 0,60-0,93) P=0,002 Mediana de SLP 10,5 meses 16,0 meses Meses desde la aleatorización Análisis realizado al final del seguimiento, en marzo de Mediana de seguimiento de estos pacientes de alto riesgo: 10,1 meses en el brazo de QT y 15,6 meses en el de AVASTIN. CP: carboplatino + paclitaxel; SLP: supervivencia libre de progresión. 1. Oza AM, et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2015;16: Oza AM, et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2015;16: Supplementary appendix.

21 Probabilidad ICON7 - SLP en los Pacientes IIIb-IV R0 1 AVASTIN mejoró la SLP significativamente en los Pacientes IIIb-IV R0 respecto al brazo control 1 SLP en estadios IIIB-IV sin enfermedad residual (R0; N = 411) 1 Nº de eventos (%) Mediana de SLP Media restringida de SLP, meses Referenci a (N=203) AVASTIN (N=208) 118 (58) 110 (53) 19,5 24,3 24,9 28,0 HR (IC 95%) 0,77 (0,57-0,99) Tiempo (meses) Referencia Avastin Análisis exploratorio del ensayo ICON7, enfocado en el estadio FIGO, la extensión de la enfermedad residual y población con CO estadios IIIC- IV. 1 SLP: supervivencia libre de progresión. 1. González Martín A, et al. Exploratory outcome analyses according to stage and residual disease in the ICON7 trial of front-line carboplatin/paclitaxel with or without bevacizumab for ovarian cancer. Presentado en el American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; 29 Mayo 2 Junio 2015; Chicago, USA. Poster 5548.

22 Pacientes vivos (%) ICON7 SG 1 La adición de AVASTIN a CP produjo un aumento significativo de 9,5 meses en la mediana de SG en el subgrupo de mujeres con alto riesgo de progresión de la enfermedad 1 Supervivencia Global en la población de alto riesgo 2 30,2 mese s CP + Avastin Avastin (n=248) CP (n=254) HR: 0,78 (IC 95%: 0,63-0,97) P=0,03 39,7 meses Mediana de SG Reducci ón del riesgo de muerte 22% Número en riesgo: CP CP + Avastin Avastin Meses desde la aleatorización Análisis realizado al final del seguimiento, en marzo de Mediana de seguimiento de estos pacientes de alto riesgo: 29 meses en el brazo de QT y 38,9 meses en el de AVASTIN. CP: carboplatino + paclitaxel; SG: supervivencia global. 1. Oza AM, et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 2015;16:

23 Cuestiones prácticas Qué antiangiogénico usamos? Solo bevacizumab está aprovado en algunos sistemas de salud. La solicitud de Pazopanib ha sido retirada y la de Nindetanib ni siquiera solicitada. Cuál es la duración óptima de Bevacizumab? Hasta progresión? 12 ó 15 meses?

24 Optimal Duration of Bevacizumab The maximun difference in PFS was observed at the moment when Bevacizumab was stopped ICON-7 GOG-218

25 ENGOT Ov-15 Trial AGO-OVAR 17 Study Design 1:1 R N= 900 Bevacizumab 15mg/kg q21 days Paclitaxel 175 mg/m² Carboplatin AUC5 q21 days Bevacizumab 15mg/kg q21 days Paclitaxel 175 mg/m² Carboplatin AUC5 q21 days 15 months = 22 cycles 30 months = 44 cycles Strata macroscopic residual tumor (yes vs no) FIGO Stage (IIB-IIIC vs IV) Study Group Primary endpoint: PFS (non inferiority -> superiority) Main question: treatment duration Bev Estimated Primary Completion Date: November 2018

26 Cuestiones prácticas Se ha probado junto a dosis densas? OCTAVIA: A single-arm phase II study evaluating front-line bevacizumab, carboplatin and weekly paclitaxel for ovarian cancer A. González-Martín et al. Eur J Cancer 2013

27 Approximately 84% opted for bevacizumab

28

29 Probabilidad estimada de SLP ROSiA Supervivencia libre de progresión La mediana de SLP más larga notificada para la terapia con Avastin de primera línea 1 1,00 SLP en la población total 1 0,75 0,50 0,25 Mediana SLP 25,5 meses (IC 95%, 23,7 27,6 meses) Número en riesgo: 25, Tiempo (meses) SLP: supervivencia libre de progresión; IC: intervalo de confianza. 1. Oza AM, et al. Efficacy and Safety of Bevacizumab-Containing Therapy In Newly Diagnosed Ovarian Cancer ROSiA Single-Arm Phase 3B Study. Int J Gynecol Cancer. 2017;27(1):50 58.

30 Ovarian (epithelial), primary peritoneal, or fallopian tube cancer Stage II IV, optimal or suboptimal residual disease No prior anti-vegf therapy n=1250 (target) Cuestiones prácticas R A N D O M I Z E GOG-252 IV carboplatin AUC 6 q3w Weekly IV paclitaxel 80 mg/m 2 Bevacizumab 15 mg/kg q3w IP carboplatin AUC 6 q3w Weekly IV paclitaxel 80 mg/m 2 Bevacizumab 15 mg/kg q3w Arm I II Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: OS, QoL, safety Se ha probado junto a intraperitoneal? IP cisplatin 75 mg/m 2 d2 IV paclitaxel 135 mg/m 2 d1 IP paclitaxel 60 mg/m 2 d8 Bevacizumab 15 mg/kg q3w 22 cycles III

31 Proporción Supervivencia libre de progresión GOG-0252 Supervivencia libre de progresión No hubo diferencias significativas en la SLP entre los distintos brazos de tratamiento 1 Supervivencia Libre de Progresión Estadio Óptimo II-III 1 Supervivencia Libre de Progresión por Grupo de Tratamiento Stage II or II Optimally Debulked Grupo de Tratamiento Evento s Total Medi an (mos) 1: Crb(IV)+T+B ev ,8 2: Crb(IP)+T+B ev ,7 3: Cis(IP)+T+Be v ,8 p=ns Meses de estudio. 1. Walker JL, et al. A phase III trial of bevacizumab with IV versus IP chemotherapy in ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma NCI-supplied agent(s): A GOG/NRG trial (GOG 252) Society of Gynecologic Oncology Annual Meeting. Latebreaking abstract 6. Presentado en el Annual Meeting on Women s Cancer Marzo San Diego, USA.

32 Cuestiones prácticas En la 1ª línea o en la recaída? Progression Death Diagnosis Symptoms IV Carboplatin + Paclitaxel + Bevacizumab Bevacizumab Maintenance Platinum Doublet PARPi Maintenance Staging Other Lines of Therapy and Clinical Trials Progression-Free Survival (12-28 mos) Post Progression Survival (12-38 mos)

33 Pacientes (%) Cuestiones prácticas Es seguro en la vida real? AEs seleccionados de cualquier grado previamente reportados con terapia con AVASTIN 2 OTILIA Edad <70 años (n=429) Edad 70 años (n=284) La mediana de la duración del tratamiento con AVASTIN fue de 13,8 meses (IC 95% 13,2-14,1) en el brazo de edad <70 años, y de 13,1 (IC 95% 11,3-13,8) en el brazo de edad 70 años 2 AE: eventos adversos; TE= evento tromboembólico. 1. Mustea A, et al. First Interim Analysis Of Otilia, A Large German Non-interventional Study Evaluating Front-line Bevacizumab-containing Therapy In Patients With Ovarian Cancer. Presentado en el European Cancer Congress; Septiembre, 2015; Viena, Austria. Póster Mustea A, et al. Impact Of Age On The Safety And Efficacy Of Bevacizumab-containing Therapy In Patients With Primary Ovarian Cancer: Second Interim Analysis Of The Otilia German Non-interventional Study On Behalf Of The North-eastern German Society Of Gynaecological Oncology (NOGGO) Ovarian Cancer Working Group. Presentado en el European Society for Medical Oncology congress; 7 11 Octubre 2016; Copenague, Dinamarca. Póster 867P.

34 RESUMIENDO

35 Tratamiento de Primera Línea I En el tratamiento inicial del cáncer de ovario, los únicos factores independientes relacionados con la supervivencia que mantienen relevancia estadística, son la sensibilidad a platino y el tumor residual tras la primera cirugía.

36 Tratamiento de Primera Línea II Citorreducción Primaria (R0 = Óptima). Cirugía de Intervalo en pacientes Irresecables/Inoperables/ estadio IV. Quimioterapia IV con Carboplatino/Paclitaxel + Bevacizumab, c/3sem ALTO RIESGO Citorreducción III con residuo y IV. Neoadyuvancia. R0 con alta carga tumoral basal. Otros esquemas: QT Intraperitoneal/Dosis densas.

37

38 GRACIAS! GRACIAS RA