Cáncer de Ovario Optimizando los resultados del Tratamiento Sistémico

Transcripción

1 Cáncer de Ovario Optimizando los resultados del Tratamiento Sistémico Josep M. Del Campo Unidad de Oncología Ginecológica y Tumores de Cabeza y Cuello Hospital Vall d Hebron Barcelona

2 Cáncer de Ovario: Tratamiento Actual CIRUGIA Citorreducción óptima Ausencia de enfermedad macroscópica TRATAMIENTO SISTEMICO Supervivencia: 30%

3 Estrategias diseñadas para mejorar los resultados de carboplatino-paclitaxel Mainte -nance New New Drugs Third drug Dose Density IP

4 Estrategias diseñadas para mejorar los resultados de carboplatino-paclitaxel Substitución de paclitaxel Neoadyuvancia Mantenimiento/Consolidación Añadir un tercer fármaco Ruta de administración Esquemas de densidad de dosis Nuevos fármacos Equivalencia en casos seleccionados mayor toxicidad no añade eficacia IP: Δ Supervivencia D-D: Δ Supervivencia Sólo antiangiogénicos?

5 Molecular classification of epithelial ovarian cancer Banerjee and Kaye.Clin Cancer Res 2013

6 B-2 What Are the Promising Targets for Future Therapeutic Approaches? The most promising targets in clinical trials are angiogenesis and homologous recombination deficiency. To select patients for trials investigating these targets, predictive biomarkers are required. Understanding mechanisms of resistance is a priority. Other promising targets currently being studied based on ovarian cancer biology include: PI3-Kinase and Ras/Raf pathways Folate receptor Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750 5

7 Angiogénesis: Un paso muy inicial Necesidad de aporte sanguíneo para crecer (1-2 mm). Asociada a ascitis, carcinomatosis y peor pronóstico

8 Complejidad de la Via INHIBIDORES DE LA ANGIOGENESIS

9 Antiangiogénicos en Cáncer de Ovario Hay un nivel 1 de evidencia? Es esa evidencia clínicamente significativa? Tenemos todas las preguntas resueltas?

10 Antiangiogénicos aprobados: Bevacizumab

11 Primera Línea en CEO con Bevacizumab: Resultados GOG-218 PFS: 14.7 vs 10.6 m HR: 0.717; p<0.001 OS: 43.4 vs 39.4 m HR: 0.88 ICON-7 HIGH-RISK PFS: 15.9 vs 10.5 m HR: 0.73; p<0.002 Update 2013 OS: 39.7 vs 30.3 m HR: 0.78;p=0.03

12 CEO: Tratamiento de Primera Línea Muy reciente aprobación AEM

13 Antiangiogénicos en Cáncer de Ovario Hay un nivel 1 de evidencia? Es esa evidencia clínicamente significativa? Tenemos todas las preguntas resueltas?

14 Antiangiogénicos en Cáncer de Ovario SLP: Prolongada en 4-6 meses Mas tiempo libre de síntomas Menos tratamientos agresivos Mejor pronóstico GOG-218: Patients alive and Progression-free acording to PFI

15 Antiangiogénicos en Cáncer de Ovario: Cuestiones abiertas Eficacia variable dependiente del tipo histológico Limitaciones derivadas de la evidencia clínica Eficacia: PFS como End-point Dosis, Esquema y Duración del Tratamiento Presencia de otros antiangiogénicos Mecanismos de resistencia Marcadores de eficacia predictivos para selección de subgrupos

16 PPS impide trasladar el beneficio de PFS a OS OS = PFS + PPS As PPS increases, comparable OS benefit needs very large sample If PPS = 2 months PFS and OS benefit = 3 mo Patients needed to demonstrate significant OS = 350 Control Arm PFS 3 mo PPS 2 mo Total OS = 5 mo Active Arm PFS 6 mo PPS 2 mo Total OS = 8 mo If PPS = 24 months PFS and OS benefit = 3 mo Patients needed to demonstrate significant OS = 2440 Control Arm PFS 3 mo PPS 24 mo Total OS = 27 mo Active Arm PFS 6 mo PPS 24 mo Total OS = 30 mo

17 % pacientes Cáncer de Ovario: Situación Actual 100 PPS - 1 If PPS is longer than 12 months, there is a less than 30% chance that a trial will report a PPS significant - 2 OS, even after reporting a PFS improvement at a high level of significance (p<0.001) 1ª Línea 40 The influence of PPS means that a lack of statistical 2ª Línea 30 significance in OS does not imply 3ª Línea lack of improvement in OS 4ª Línea meses 5ª línea 6ª línea 7ª línea

18 Otras opciones con antiangiogénicos

19 Opciones SIN antiangiogénicos IP Dose-dense 24 vs 18 m HR: 0.71 MITO-7 28 vs 17.2 m HR: 0.71 >60 vs 52 m HR: 0.71 GOG-262 NR vs 62.2 m HR: 0.79

20 CEO: Tratamiento en primera línea Futuro Inmediato JGOG-3109 ICON 8 B Dose dense OV-21 GOG-252 Bevacizumab Intra-peritoneal

21 Tratamiento sistémico del CEO Dependiendo de las aprobaciones Carboplatino-Paclitaxel IP Dose-dense Bevacizumab

22 Tratamiento sistémico del CEO Tratamiento de la Recidiva

23 Tratamiento Sistémico tras Primera Línea 1 0, GOG 218 ICON 7 AGO OVAR 16 Recidivas: % mpfs: 14 meses; mos: meses Supervivencia en recidivas: 0

24 Days Evolución de las Pacientes en la Recidiva OS Unico Factor Pronóstico y Predictivo: ILP SLP Percentage Prog 0-3 Non-PD 3-12 Mos Mos 18+ Mos PFS, days OS, days Response, % Pujade-Lauraine E, et al. ASCO Abstract 829.

25 Recidiva: Clasificación 4 th Ovarian Cancer Consensus Conference June 25 27, 2010 UBC Life Sciences Institute, Vancouver, BC C2: How to define distinct patient populations in need of specific therapeutic approaches? PFI is defined from the last day of platinum until PD The following subgroups should be considered: Progression while receiving last platinum based therapy or within 4 weeks of last pt dose Progression-free interval since last line of platinum of < 6 months Progression-free interval since last line of platinum of 6-12 months Progression-free interval since last line of platinum of > 12months

26 Recidiva en CEO ILP > 12 meses Pacientes sensibles (50-60%)

27 DRUG Carboplatin vs Cbp + paclitaxel ICON ILP> 12 meses Hay un tratamiento de elección? Supervivencia: >24 meses Cbp + Gemcitabina Pfisterer 2006 n PFS (m) OS (m) vs 9 (HR: 0.76)(0.0004) vs 5.8 (HR: 0.72) 29 vs 24 (HR: 0.82) (0.023) 18 vs 17.3 Aumentar el tiempo libre de progresión: (0.0031) meses (0.96) Cbp + PLD + Paclitaxel 976 Trabectedina + PLD (sub sensibles) vs 9.4 (HR: 0.82) (0.0005) 9.2 vs 7.5 (HR:0.79) (0.0190) 30.7 vs 33 (HR: 0.99) Clara evidencia de que las combinaciones son superiores (0.94) 22.2 vs 18.9(HR: 0.86) (0.835) Cbp + GEM ± BVZ vs 8.4 (HR: 0.48) (<0.0001) 33.7 vs 33.4 (HR: 0.960)

28 Segunda línea en CEO: Bevacizumab (Oceans) Supervivencia libre de progresión Supervivencia global HR: Aprobación EMA 2012

29 DRUG Carboplatin vs Cbp + paclitaxel ICON Cbp + Gemcitabina Pfisterer 2006 ILP> 12 meses Hay un tratamiento de elección? Combinaciones con carboplatino n PFS (m) OS (m) vs 9 (HR: No hay ninguna combinación claramente superior 0.76)(0.0004) Elección basada en criterios de toxicidad Trabectedina-PLD? vs 5.8 (HR: 0.72) (0.0031) Cbp + PLD 11.3 vs 9.4 (HR: 0.82) Paclitaxel Bevacizumab en 2ª línea aprobación (0.0005) limitada Trabectedina + PLD (sub sensibles) vs 7.5 (HR:0.79) (0.0190) 29 vs 24 (HR: 0.82) (0.023) 18 vs 17.3 (0.96) 30.7 vs 33 (HR: 0.99) (0.94) 22.2 vs 18.9(HR: 0.86) 36.5 vs 31.7 (HR: 0.27) (0.835) Cbp + GEM ± BVZ vs 8.4 (HR: 0.48) (<0.0001) 33.3 vs 35.2 (HR: 1.027)

30 Recidiva en CEO ILP 6-12 meses Sensibilidad intermedia (20%)

31 ILP 6-12 meses: sensibilidad intermedia Supervivencia: meses Tiempo libre de progresión: < 12 meses QoL y Control de síntomas Ningún estudio diseñado para esta población DRUG Carboplatin vs n PFS (m) Overall PFS (m) ILP: 6-12 m Cbp + paclitaxel ICON (25%) 12 vs 9 HR: 0.76 (0.0004) ND Cbp + Gemcitabina Pfisterer (40%) 8.6 vs 5.8 HR: 0.72 (0.0031) 7.9 vs 5.2 (0.0311) Cbp + PLD + Paclitaxel 344 (35%) 11.3 vs 9.4 HR: 0.73 (0.004) 9.4 vs 8.8

32 ILP 6-12 meses: otras opciones Estudio OVA 301: Trabectedina + PLD

33 OVA 301: PFS

34 OVA 301: OS (PFI 6-12 subset) First Subsequent platinum-based therapy T-PLD PLD mos % 80% 61% 37

35 DRUG Carboplatin vs Cbp + paclitaxel ICON ILP 6-12: sensibilidad intermedia Cbp + Gemcitabina Pfisterer 2006 n PFS (m) OS (m) Datos obtenidos de sub-análisis Las combinaciones > monoterapia Trabectedina-PLD Cbp +PLD Paclitaxel 200/802 ND ND 140/ vs 5.2 Carbo-Gem-Bevacizumab (0.0311) ND 344/ vs 8.8 ND Secuencia de tratamiento? Cbp+Gem+Beva 171/ vs 8.4 ND Trabectedin + PLD PLD 218/ vs 5.5 (0.0152) 22.4 vs vs 18.7* (0.0056)

36 Recidiva en CEO ILP < 6 meses Pacientes Refractarias/Resistentes

37 Cáncer de Ovario: Recidiva ILP< 6 meses Supervivencia: < 12 meses Objetivo: QoL Control de síntomas

38 ILP < 6 meses (pacientes resistentes) Cual es la mejor opción actual? Ningún fármaco es superior Monoterapia Tratamientos secuenciales Decisión basada en criterios de toxicidad y QoL PLD 40 mg/m2 esquema más frecuente Altamente recomendable: ENSAYOS CLINICOS

39 ILP < 6 meses (pacientes resistentes) Opciones de Futuro

40 Aurelia: PFS

41 Aurelia: OS HASTA LA FECHA, NO APROBADO POR NINGUNA AGENCIA

42 ILP < 6 meses (pacientes resistentes) Receptores de Folato

43 Receptores de Folato Tumour cells depend on folates: DNA synthesis and repair Antifolates: Aminopterin, Metotrexate, Pemetrexed Folates transport mechanism: RFC: Major transport system. Low affinity PCFT: Transport under acidic conditions FR (α,β,): not expressed in normal cells. High affinity Found in: kidney, liver, lung, thymus, placenta, choroid plexus Tumour cells overexpressing FR (FRα): Epithelial: 80% Related with stage and agressively growing subtypes

44 MoAB CEO: RFα como diana High specificity. Not related with free folate Low immunogenicity Ex: Farletuzumab Conjugates High afinity to receptor Folate-Active drug: Vintafolide Folate-Imaging compounds: Etarfolatide T cells: adoptive immunotherapy Target cells recognized by T-cells (CAR-T cells) Nanotecnology Liposomes, lipid nanoparticles, polymeric nanoparticles Oncolytic viruses

45 Etarfolatide-Vintafolide Clasificación por subgrupos DCR FR 100% 85% FR 10-90% 50% FR (-) 0%

46 PRECEDENT study Vintafolide + PLD PLD Alone Population PFS (mos) PFS (mos) FR (100%) FR (10-90) FR (0%) HR: 0.381

47 PROCEED (EC-FV-06): Phase III Study Design March 21, 2014: Positive opinion from the European Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Conditional marketing authorization for vintafolide and etarfolatide in the European Union (EMA Region). July 1st, 2014: Study Closed in EU. CHMP and Endocyte agreement to protect the overall integrity of the PROCEED study, particulary in regards to the OS endpoint. Avoid crossover from placebo to commercially available product. Study remains ongoing in US and non-ema countries.

48 PROCEED (EC-FV-06): Phase III Study Design

49 Cáncer de Ovario: Modelo evolutivo BRCA Bowtell. Nature Rev Cancer, 2010

50 Vías y Fármacos para el futuro PARP inhibitors: Olaparib, Niraparib, Rucaparib. EGFR family inhibitors (HER3): Pertuzumab, MM-121 RAS/RAF/MEK/ERK pathway: Pimasertib, MEK162 PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitors Aurora kinase inhibitors Notch inhibitors wee1 Inmunotherapy..

51 51 Author 00 Month Year Set area descriptor Sub level 1

52 Olaparib, mantenimiento en platino-sensibles SLP en subgrupo de pacientes BRCA mutado 52 Author 00 Month Year Set area descriptor Sub level 1

53 Conclusiones La supervivencia en Cáncer de Ovario es limitada. Bevacizumab en primera línea retrasa la recidiva en 6 meses. En recurrencia las opciones de curación son casi nulas. Nuevos fármacos (Trabectedina, Bevacizumab) obtienen beneficios significativos. Con excepción de angiogénesis y BRCA las alteraciones moleculares en cáncer de ovario, son poco frecuentes. La ausencia de biomarcadores predictivos dificulta la elección del tratamiento.