TRATAMIENTO NEOADYUVANTE DEL CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO

Transcripción

1 TRATAMIENTO NEOADYUVANTE DEL CÁNCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO Maite Martínez Martínez Servicio de Oncología y Hematología Hospital Clínico Universitario de Valencia

2 ESQUEMA DE LA PRESENTACIÓN 1. Introducción 2. Nuevos agentes que aumentan la RCP: Carboplatino y Abraxane 3. Enfermedad residual 4. Nuevos fármacos 5. Conclusiones

3 Generalidades: Cáncer de mama triple negativo DISTINTA RESPUESTA A QT DISTINTO PATRÓN DE RECAÍDA -Subtipo basal-like: expresión de CK 5/6, DISTINTO PRONÓSTICO CK 14, CK17, p-cadherina, Luminal A EGFR.Mutaciones y delecciones p53, RB1,BRCA1 y Pi3k Luminal B -Subtipos : BL1 BL2 Claudin-Low Inmuno-modulador Basal HER2-enriched Mesenquimal Mesenquimal stem-like Luminal androgen receptor The American Journal of Pathology, Vol. 183, No. 4, October 2013 Cancer Treatment Reviews 38 (2012) Perou et al. Cold Spring Harb Perspect Biol 2011 Lehmann et al. J Clin Invest Maer IA et al, Clin Cancer Res, 2014 Masuda H et al. Clin Cancer Res, 2013

4 Generalidades: Tratamiento Neoadyuvante: Ventajas e inconvenientes 1. Ventajas: a) Aumento tasa de Resecabilidad b) Aumento tasa de cirugía Conservadora c) Testar la biología del tumor (respuesta). Individualización del TTO. d) Seleccionar los pacientes con pronóstico favorable (RCP) e) Estudio de Marcadores Predictivos y Pronósticos Marco Ideal: Tumores vírgenes de tratamiento 2. Inconvenientes a) Progresión tumoral en no-respondedores b) Desafíos quirúrgicos

5 Generalidades: Asociación entre RCp y SG/SLE Subtipo que más se beneficia de la terapia neoadyuvante: Alta correlación entre RCP y SLP HR=0.24, P* < Cortazar et al; Lancet 2014

6 Generalidades: Asociación entre RCp y SG/SLE - Esquema estándar Antraciclinas y Taxanos: AC X 4, seguido de Paclitaxel x 12 semanas Tasa de RCP del 30% Las pacientes que no alcanzan RCP alta tasa de recidivas - Cómo mejorar el pronóstico de estas pacientes? Asociando nuevos agentes neoadyuvantes: platinos, bevacizumab, Nab-paclitaxel Mayor incidencia de tumores BRCA mutados en TN Nuevos fármacos Bear, 2001; Gianni, 2002; Smith, 2002 ; Green 2002; Untch, 2002; von Minckwitz, 2002; Evans, 2004 ; Steger, 2004 Cortazar et al Lancet Palma et al Oncotarget 2015

7 ESQUEMA DE LA PRESENTACIÓN 1. Introducción 2. Nuevos agentes que aumentan la RCP: Carboplatino y Abraxane 3. Enfermedad residual 4. Nuevos fármacos 5. Conclusiones

8 PLATINOS Y NEOADYUVANCIA Estudio Población Tratamiento RCp Control Platino CALGB40603 SABCS 2013 TPN: 433 Pacli-AC vs Pacli+Carbo-AC (+/- Bev) 41% 13 54% Geparsixto Lancet Onc TPN: 315 npdox+pacli+bev vs npdox+pacli+bev + Carbo 42% 15 57% Sharma et al. ASCO 2014 #1022# TPN: 82 Registro Prospectivo AC-Doc vs Carbo+Doc 42% 23 65% Tamura et al. ASCO 2014 #1017# 181 (TPN: 75) Pacli-FEC vs Pacli+Carbo-FEC 26% 36 62% Alba et al. BCR 2012 TPN: 94 EC-Doc vs EC-Doc+Carbo 30% 5 35%

9 Generalidades: Esquemas que aumentan la RCP: CALGB 40603

10 Generalidades: Esquemas que aumentan la RCP : CALGB 40603

11 Generalidades: Esquemas que aumentan la RCP: GeparSixto FASE 2 - RANDOMIZADO 193 Elegibles para Defiencia HR

12 GeparSixto: DRH & pcr HRD Score (0-100): LOH Score + TAI Score + LST Score Si > 42: High HRD Score HR deficient: High HRD score o Mutación BRCA en tumor

13 GeparSixto: DRH & pcr Mayor % pcr en tumores con deficiencia HR % pcr en función de rama de tratamiento

14 Generalidades: Esquemas que aumentan la RCP

15 Generalidades: Esquemas que aumentan la RCP

16 PLATINOS: Un estándar en la neoadyuvancia del CM triple negativo? No, Todavía No 20% Mejor (+ toxicidad) Supervivencia? - Cuestiones por resolver Esquema óptimo? Útil para todas las pacientes?

17 BEVACIZUMAB: cuál es su papel en la neoadyuvancia del CM TN? CLAGB 40603: Incrementos de RCp y de Toxicidad Resultados Contradictorios en otros estudios NSABP-B40 (n=1206): Bev RCp en RE+ Geparquinto (n=1948): Bev RCp en RE- No beneficio en adyuvancia Beatrice (TPN): No beneficio SG (Cameron Lancet Oncol 2013) ECOG E5103 (HER2-): No beneficio SG (Miller ASCO 2014) BETH (HER2+): No beneficio SG (Slamon SABCS 2013) Bevacizumab fin de la historia en QT neo

18 NAB-PACLITAXEL: neoadyuvancia en CM TN

19 NAB-PACLITAXEL: neoadyuvancia en CM TN

20 NAB-PACLITAXEL: neoadyuvancia en CM TN

21 ESQUEMA DE LA PRESENTACIÓN 1. Introducción 2. Nuevos agentes que aumentan la RCP: Carboplatino y Abraxane 3. Enfermedad residual 4. Nuevos fármacos 5. Conclusiones

22 Enfermedad residual tras neoadyuvancia en CM Triple Negativo Ensayo fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y la seguridad de Olaparib como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama HER2 negativo de alto riesgo y mutaciones germinales de BRCA1/2, que han finalizado el tratamiento local y la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante

23 Diseño OlympiA: Estudio en adyuvancia con olaparib en pacientes TNBC con mutación BRCA deletérea, de alto riesgo de recurrencia gbrca, CMTN Post neoadyuvante No RCp, Olaparib 300 mg 2 v/d 12 meses 4 años de reclutamiento gbrca, CMTN Post adyuvante Ganglios + (tumor de cualquier Ǿ) o Ganglios (tumor primario >2 cm ) Randomización 1:1 Doble ciego N=1320 Placebo 12 meses SLEI SLED; SG Supervivencia libre de enfermedad invasiva : SLEI (análisis estimado ~ 5.5 a 6 años desde el 1 er paciente incluido) Supervivencia libre de enfermedad a distancia: SLED Supervivencia global: SG BIG 6-13 / D081CC00006 NSABP B-55 Investigators Meeting

24 Pruneri et al. Annals of Oncology 27, 2016 Palma et al. Oncotarget, 6, 29, 2015 TILs y cáncer de mama Triple negativo - de linfocitos infiltrantes en el tumor (TILs) predice un pronóstico favorable en las pacientes con CM TN y HER2 + - TILs en la biopsia inicial predice mayor RCP tras la neoadyuvancia - TILs en las pacientes sin RCP predice una mayor SLP y SG - TILs en la enfermedad residual tras neoadyuvancia se asocia a activación de la via Ras/MAPK y peor Supervivencia -Un aumento en la actividad de MEK se correlaciona con de TILs en la enfermedad residual post-neoadyuvancia

25 ESQUEMA DE LA PRESENTACIÓN 1. Introducción 2. Nuevos agentes que aumentan la RCP: Carboplatino y Abraxane 3. Enfermedad residual 4. Nuevos fármacos 5. Conclusiones

26 Nuevos Fármacos en el cáncer de mama Triple Negativo 33% 31% 20% 12% Balko J, et al. SABCS Palma et al. Oncotarget Lips et al. Breast Cancer Research. 2015

27 Nuevos Fármacos en el cáncer de mama Triple Negativo Búsqueda en ClinicalTrials.Gov usando Triple-Negative Breast Cancer : Nuevos agentes en estudio Inhibidores PARP: Iniparib, Veliparib(ABT-888), Niraparib Inhibidores PI3K /mtor: BKM 120, Everolimus Immunoterapia: MUC1 vaccine, polyiclc vaccine, Pembrolizumab,Bavituximab Inhibidores de ciclinas: Dinaciclib Inhibidores EGFR : Panitumumab Inductores de apoptosis: LCL 161 (desactiva al inhibidor de las proteinas de apoptosis) Inhibidor ckit: Dasatinib Inhibidores R andrógenos: Emzalutamida, bicalutamida Inhibidores de HDAC: Romidepsin, entinostat, Inhibidores angiogénesis: Tivozanib, Apatinib Citotoxicos: NK012, INMU-132 Inhibidores de proteina gpnmb: CDX- 011 Inhibidores Trail-R2: Tigatuzumab ClinicalTrials.gov.

28 CM Basal-like y TN: Terapias emergentes inhibiendo Poly ADP Ribose Polymerase (PARP) Familia de proteínas implicadas en la reparación de las cadenas sencillas del ADN PARP es necesario para reparar el daño oxidativo asociado a la ruptura del ADN por escisión de bases (BER)

29 CM Basal-like y TN: Terapias emergentes inhibiendo Poly ADP Ribose Polymerase (PARP)

30 ENZALUTAMIDA EN AR+ CM TN Enzalutamida tiene actividad en pacientes con CMTN AR positivo Menor quimiosensibilidad Posible mejor pronóstico Subtipo de CMTN con mayor coexistencia de mutaciones en PI3KCA

31 Inmunoterapia en neoadyuvancia en CM Triple Negativo

32 ESQUEMA DE LA PRESENTACIÓN 1. Introducción 2. Nuevos agentes que aumentan la RCP: Carboplatino y Abraxane 3. Enfermedad residual 4. Nuevos fármacos 5. Conclusiones

33 Conclusiones CM triple negativo: subtipo heterogeneo. Importancia de conseguir RCP Tasa de RCP alrededor del 30%. Cuando tratamos con antraciclinas y taxanos: AC x 4 seguido de Paclitaxel x 12 semanas Las pacientes que no alcanzan RCP alta tasa de recidivas Cómo mejorar el pronóstico de estas pacientes? Asociando nuevos agentes neoadyuvantes al tto neoadyuvante Carboplatino al combinarlo con Paclitaxel: tasas de RCp hasta 54% Nab-paclitaxel: estudio Geparsepto: duplica tasas de RCp frente paclitaxel semanal. Pendiente resultados de E clinico ETNA IPARP: mayor incidencia de BRCA+ en TN Inmunoterapia Nuevos agentes adyuvantes en aquellos con enf residual. Importancia TILs

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