Dr. Roberto Torres Ulloa Oncología Médica Instituto Nacional del Cáncer Santiago, Chile

Transcripción

1 Adyuvancia en TNBC Dr. Roberto Torres Ulloa Oncología Médica Instituto Nacional del Cáncer Santiago, Chile

2 Por favor apagar (silenciar) celulares

3 Triple Negative Breast Cancer TNBC ER-negative, PR-negative and HER2 not overexpressed ~15% of all breast cancers (~ cases worldwide in 2008) Agressive natural history -Higher rates of symptomatic visceral and brain metastases -Median survival of 13 months after developing metastases - 30% patients develop metastatic disease

4 Breast Cancer Poor prognosis Invasive ductal carcinoma NOS - high grade Invasive lobular carcinoma - high grade Metaplastic carcinoma -high grade Myoepithelial carcinoma High grade neuroendocrine (oat-cell) carcinoma Good prognosis Apocrine carcinoma -low grade Medullary carcinoma Secretory breast carcinoma Adenoid cystic carcinoma Metaplastic carcinoma -low grade (adenosquamous and fibromatosis-like) Oakman C, et al., Management of triple negative breast cancer, The Breast (2010), doi: /j. breast

5 Basal-like Breast Cancer is highly proliferative LOW HER2 CLUSTER EXPRESSION Basal High basal cluster - EGFR - CK 5/6 - C-kit Luminal Low ER (and related genes) cluster expression - Highly Proliferative (even more so than HER2 and luminal B) - About 50% p53 mutant % of BC population 1. Sorlie T, Perou C, Tibshirani R, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. PNAS. 2001;98(19): CONFIDENTIAL - NOT FOR DISTRIBUTION

6 Triple-Negative Basal-like Correlation is high, probably ~85% BP= basal phenotype; TNBCs=Triple-Negative breast cancer BRCA1: patients with BRCA1 somatic mutations 1. Petrelli F, Cabiddu M, Ghilardi M, et al. Current data of targeted therapies for the treatment of triple-negative advanced breast cancer: empiricism or evidence-based? Expert Opin Investig Drugs. 2009;18(10):

7 Triple Negative tumors have a higher probability of distant recurrence compared to non-tn tumors Other (290 of 1421) Triple-negative (61 of 180) Probability of being recurrence-free Years after diagnosis p< (log-rank test) Dent R, Trudeau M, Pritchard K et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res. 2007;13(15):

8 Breast Cancer Specific Survival TN BC vs non-tn BC Inferior BCS survival for triple negatives Dent, R. et al. Clin Cancer Res 2007;13:

9 Triple Negatives Summary More often Detected as an interval cancer Higher grade Node positive Visceral metastasis Higher relapse rate Inferior survival

10

11 TN vs non-tn BC: Hazard for Progression TN relapses more often and more quickly than non-tn Relapse rate for TN & non-tn similar after 3 years Liedtke et al JCO 2008;26:

12 Response to Neoadjuvant Chemotherapy by Breast Cancer Subtypes Pathological Complete Response (pcr) pcr to A & T Neoadjuvant Chemotherapy in Her2- Subtypes 40 pcr to A-T based Neoadjuvant Chemotherapy by Subtype % pcr 30 ER/PR T-FAC (P<0.0001) (N=82)* ER- / PR- (N=629) ER+ / PR- (N=266) VonMinckwitz, SABCS 2008 ER+ / PR+ (N=900) AC-T (n=107)* Luminal A/B 7% 7% HER2+/ER- 45% 36% Triple negative 45% 26% Rouzier et al. Clin Cancer Res 05; Carey L, et al. Clin Cancer Res 07

13 Qué evidencia avala el uso de Antraciclinas y/o Taxanos en Adyuvancia en TNBC? 2 metanálisis restringen beneficio de antraciclinas a tumores HER- 2 positivo Dhesy-Thind et al, Breast Cancer Res Treat 2008 Gennari et al, Natl Cancer Inst 2008 Un tercer metanálisis sugiere beneficio de esquemas basados en antraciclinas vs CMF (DFS HR 0.77) Di Leo et al, Cancer Res 2009 La evidencia clínica respecto a taxanos es limitada y se basa en estudios retrospectivos BCIRG 001 CALGB 9344 CALGB 9741 Oakman et al, The Breast 2010

14 CALGB 9344 Comparó en 3121 pts. N (+)(66/34): AC X 4 (60/75/90) c/s Paclitaxel (175/21d) x 4 FU 69 meses: la adición de Paclitaxel mejoró SLE (HR 0.83 ) y OS (HR 0.82). ANALISIS RETROSPECTIVO: No hubo interacción entre dosis Doxo y HER-2 La adición de Paclitaxel mejoró SLE en REN (-) (HR 0.75) y REN (+)(HR 0.88). La adición de Paclitaxel mejoró SLE en HER-2 (+) (HR 0.78) y HER-2 (-)(HR 0.98) Bedard et al, Nat Rev. Clin. Oncol. 7, (2010)

15

16 NSABP B-28 Comparó en 3060 pts.,n(+)(66/34): AC X 4 vs. AC X 4 Paclitaxel (175/21 d)x4 FU 65 meses : la adición de Paclitaxel mejoró SLE ( HR 0.83), pero no mejoró OS ( HR 0.93, p=0.46) EVALUACIÖN RETROSPECTIVA : Mayor beneficio en REN (+)(HR 0.77) vs. REN (-)(HR 0.90) Bedard et al, Nat Rev. Clin. Oncol. 7, (2010)

17 GEICAM 9906 Comparó en 1246 pts.n(+)(81/19): FEC (90) x 6 vs.fec (90) x 4 Paclitaxel(100)/sem.X 8 FU 66 meses : mejor SLE en brazo secuencial (HR 0.74, p=0.006) y mejor OS ( HR 0.78, p=0.109) EVALUACIÓN RETROSPECTIVA : La adición de Paclitaxel mejora SLE en REN (+)(HR 0.79) y REN (-)(HR 0.76 ) FEC-Paclitaxel mejora SLE en HER-2 (-) (HR 0.65,p=0.007) que en HER-2 (+)(HR 1.18,p=0.51) Bedard et al, Nat Rev. Clin. Oncol. 7, (2010)

18 BCIRG 001 Comparó en 1491 pts.n(+)(76/24): FAC X 6 vs. TAC X 6 FU 55m., TAC mejoró SLE (HR 0.72 )y OS (HR 0.70) EVALUACIÓN RETROSPECTIVA : La redución en el riesgo de recaída fue similar en REN (+) (HR0.72) que en REN (-)(HR 0.69) El beneficio de TAC es independiente de la expresión de HER-2 Bedard et al, Nat Rev. Clin. Oncol. 7, (2010) López-Tarruella, Breast Cancer Research 2009, 11; 204

19 Hugh, JCO 2009; 27: (BCIRG 001 Trial)

20 PACS 01 (1999 pacientes) Adyuvancia en pacientes, N+ FEC x6 vs. FEC x3 + Docetaxel x3 Análisis retrospectivo de 1100 pacientes por inmunohistoquímica Beneficio de terapia secuencial sobre FEC en pacientes Triple Negativo Basal-Like Jacquemier et al, JCO 2006; 24. abstract 509 Oakman et al, The Breast 19 (2010)

21 CALGB 9741 Comparó en 2005 pts. N(+) (57/34/9): Doxorubicina-Paclitaxel-Ciclofosfamida secuencial c/2 o 3 semanas, vs. Doxorubiina + AC, seguido de paclitaxel c/ 2 o 3 semanas. Seguimiento 36 meses: mejor SLE (HR 0.74) y OS (HR 0.69) en favor de dosis densa. 69 meses: mejor SLE (HR 0.80) y OS (HR 0.85, p=0.12) en favor de dosis densa. Análisis Retrospectivo: la reducción RR de recurrencia fué 24% en REN (-) y 8% en REN (+) Bedard et al, Nat Rev. Clin. Oncol. 7, (2010)

22 Citron et al, JCO 2003; 21:

23 Citron et al, JCO 2003; 21:

24 ECOG 1199 Comparó en 4950 pacientes, N(+) y N(-) de Alto Riesgo (69/24/4) AC x 4 Paclitaxel 175mg/m2 x 4 o Paclitaxel 80mg/m2 semanal x 12. AC x4 Docetaxel 100mg/m2 x 4, vs. Docetaxel 35mg/m2 semanal x 12. Seguimiento 64 meses SLE/OS P3 vs. P1 - HR 1.27 / HR 1.32 (p=0.01) P3 vs. D3 HR 1.23 / HR 1.13 (p= N.S.) P3 vs. D1 HR 1.09 (p= N.S.) / HR 1.02 (p= N.S.) Análisis Exploratorio: Her2 (-) tratados con Paclitaxel semanal logran mejor SLE y OS. Esto no se observa en Her2 (+) El beneficio de Paclitaxel semanal en Her2 (-) fué similar en REN (-) o REN (+) Sparano, N Engl J Med 2008; 358;

25 Sparano, N Engl J Med 2008, 358; 16:

26 Sparano, N Engl J Med 2008, 358; 16:

27 Sparano, N Engl J Med 2008, 358; 16:

28 Por lo tanto, para pacientes con tumores triple negativos, el tratamiento estándar debería ser doxorubicina más Ciclofosfamida bisemanal más paclitaxel semanal. Ritha S. Mehta, JCO 2008; 26,

29 Resumen de ensayos clínicos adyuvantes en TNBC No existen estudios fase 3 que prospectivamente evaluen el beneficio de los agentes quimioterápicos empleados en el manejo actual del cáncer de mama triple negativo. Casi la totalidad de los estudios randomizados adyuvantes emplean como factor de estratificación el status nodal, lo que se traduce en ausencia de estudios con suficiente poder estadístico según REN. Además, el nivel de expresión de REN que permite la clasificación como hormono-resistente ha cambiado en el tiempo. Finalmente, se suma la conocida variabilidad interobservador en la determinación de status HER-2 y REN.

30 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Inmunohistochemical Testing of Estrogen and Progesterone Receptors in Breast Cancer. Up to 20% of current IHC determinations of ER and PgR testing worldwide may be inaccurate (false negative or false positive). Most of the issues with testing have occurred because of variation in preanalytic variables, thresholds for positivity, and interpretation criteria. M. Elizabeth H. Hammond, JCO Apr : doi: /jco

31 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Guideline Recommendations for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer. Approximately 20% of current HER2 testing may be inaccurate. When carefully validated testing is performed, available data do not clearly demonstrate the superiority of either immunohisto- chemistry (IHC) or in situ hybridization (ISH) as a predictor of benefit from anti-her2 therapy. Antonio C. Wolff, JCO Jan :

32 Tratamiento de Enfermedad Triple Negativa: Cáncer de Mama Triple Negativo se asocia a una mayor tasa de respuesta patologica completa con quimioterapia neoadjuvante. Sin embargo, a pesar de ésta, existe una menor sobrevida global en comparación con otros tipos de cáncer mamario. Nuevos tratamientos en evaluación para el tratamiento de cáncer de mama triple negativo incluyen ixabepilona, compuestos de platino, antraciclinas, e inhibodores PARP. Goldhirsch et al, Annals of Oncology 2009; 20: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy Of Early Breast Cancer

33 Enfermedad triple negativa: Pacientes con tumores <1cm de diámetro sin compromiso axilar y sin aspectos histológicos de mal pronóstico (como invasión vascular), podrían no necesitar tratamiento sistémico adjuvante. Si el tumor es sin embargo, sensible a tratamiento endocrino, entonces la terapia endocrina debería considerarse Pacientes con Carcinoma medular, apocrino, o adenoide quístico no requieren quimioterapia debido a que son de bajo riesgo, aunque sean triple negativas ( suponiendo que sean N (-) y que no tengan invasión vascular). Goldhirsch et al, Annals of Oncology 2009; 20: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy Of Early Breast Cancer

34

35 Ongoing Studies Neoadjuvant Adjuvant Trial Control Arm Intervention Arm CALGB BEATRICE Taxol /AC Adjuvant chemo Taxol ± Carbo ± Beva AC ± Beva Adjuvant chemo+ bevacizumab Primary endpoint PCR 362 Sample DFS 2530 TITAN AC Taxol AC Ixempra DFS 1800 PACS-8 FEC Docetaxel FEC Ixempra DFS 1250 Metastatic TNT Docetaxel Carboplatin ORR BSI-201 (PARP inh) Carbo/Gem Carbo/Gem + BSI-201 PFS OS 420 Oakman C, et al., Management of triple negative breast cancer, The Breast (2010), doi: /j.breast

36 Muchas Gracias

37 Pooled results of dose-dense chemotherapy trials Referencia DFS Sobrevida Global Valor P Hazard Ratio Valor P Hazard Ratio Citron et al (2003) Venturini et al (2005) Test for Overall Effect Tumores ER Positivos Berry et al (2004) NA 0.90 NA 0.89 Venturini et al (2005) NA 0.99 NA 0.98 Test for Overall Effect Tumores ER Negativos Berry et al (2004) NA 0.71 NA 0.68 Venturini et al (2005) NA 0.78 NA 0.80 Test for overall effect Eitan Amir, Nature Reviews Clinical Oncology, Vol 7, Feb 2010, 79-80

38 Breast J, 2009; 5;

39 Breast J, 2009; 5;

40

41

42

43

44

45

46

47

48 Colleoni, JCO 2010; 28:

49 NCIC-CTG MA5 Trial CMF vs. FEC en adyuvancia Mujeres premenopáusicas, N+ Análisis retrospectivo por inmunohistoquímica TNBC Basal-like tuvo peor resultado con antraciclinas (vs. No-antraciclinas) OS 51% vs. 71% a 5 años TNBC No Basal-like OS 65% vs. 63% a 5 años Cheang et al, JCO 2009; 27: 18S. Abstract 519 Oakman et al, The Breast 19 (2010)