Sociedad Chilena de Mastología. Santiago, Noviembre 5, Cáncer de Mama

Transcripción

1 Sociedad Chilena de Mastología Santiago, Noviembre 5, 2009 Cáncer de Mama Rol del Tratamiento Sistémico para Pacientes con Enfermedad Residual (DR) luego de Quimioterapia Neoadyuvante Manuel Alvarez Z. Jefe Oncología Médica Depto. Hematología - Oncología Pontificia Universidad Católica de Chile

2 Metodología Metodología de Búsqueda: Medline. ASCO / AACR Proceedings. Uptodate. NCI database. San Antonio Breast Cancer Symposium. Key words: Chemotherapy, Breast Cancer, Neoadjuvant, Primary Chemotherapy, Extended Chemotherapy.

3 Jemal A.CA Cancer J Clin 2009;59;225-49

4 Jemal A.CA Cancer J Clin 2009;59;225-49

5 Jemal A.CA Cancer J Clin 2009;59;225-49

6 Jemal A.CA Cancer J Clin 2009;59;225-49

7 Jemal A.CA Cancer J Clin 2009;59;225-49

8 Generalidades Terapia Neoadyuvante. (Systemic Primary Preoperative) Componente inicial modalidad Multidisciplinaria. Enfermedad localmente avanzada. Cáncer Mamario Inflamatorio. Más recientemente gran masa tumoral al diagnóstico. Harris LN, Diseases of the Breast, 2004: Hortobagyi GN, Diseases of the Breast, 2004: Kaufmann M, JCO 2006;24: Buzdar AU, Cancer 2007;110: Gralow JR, JCO 2008;26:814-9

9 Ventajas Teóricas. Down Staging. Incrementa N de Cirugías conservadoras. Permitiría Cirugía en enfermedades inoperables. Aporta un Surrogate Marker temprano. Control enfermedad Micromestastásica. pcr (Pathological Complete Response). Harris LN, Diseases of the Breast, 2004: Hortobagyi GN, Diseases of the Breast, 2004: Kaufmann M, JCO 2006;24: Buzdar AU, Cancer 2007;110: Gralow JR, JCO 2008;26:814-9

10 Ventajas Teóricas. Modelo in vivo - Quimiosensibilidad. Modelo in vivo - Biología tumoral. Modelo in vivo - Estrategias terapéuticas. Modelo in vivo - Resistencia o Insensibilidad a Drogas. Harris LN, Diseases of the Breast, 2004: Hortobagyi GN, Diseases of the Breast, 2004: Kaufmann M, JCO 2006;24: Buzdar AU, Cancer 2007;110: Gralow JR, JCO 2008;26:814-9

11 A 536 pctes. 231 pctes. CMF A/M Doxo 3-4 ciclos (2 ran. prosp.) LINFO (+) LINFO (-) HR(-) 2-3 ciclos Diferentes quimioterapias

12 B 217 pctes. A 3 ciclos Cirugía CMF 6 ciclos Linfonodos (+)

13 85% Cirugía conservadora. 3% pcr. Chance cirugía conservadora (control histórico). 76% respuesta clínica.

14 NSABP B-18 Rol Neoadyuvancia? 1523 pctes. AC 4 Ciclos Cirugía Cirugía AC 4 Ciclos

15 NSABP B-18 pcr 13% Cirugía 67% 60% p (Conservadora) (Neo) (Ady) DFS 9 años NS OS 9 años NS

16 NSABP B-18 DFS OS pcr No pcr pcr - risk of death 50% HR, 95% CI

17 3,946 pctes. Primary Outcomes Death Disease progression Distant disease recurrence Loco-regional disease recurrence Secondary outcomes Local response Conservative local treatment

18 Neoadjuvant therapy was apparently equivalent to adjuvant therapy in terms of survival and overall disease progression. Significant increased risk of loco-regional recurrence when radiotherapy without surgery was adopted.

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22 NSABP B-27 2,411 pctes. randomizados AC Cirugía AC + Docetaxel Cirugía AC Cirugía Docetaxel pcr 14% 26,0% p : < pcr 14% 21,8% pcr OS HR 0.33% p : < pcr DFS HR 0.45% p : 0.001

23 Observaciones NSABP B-27: pcr no se analizaron Linfonodos. Tamoxifeno concomitante (Todos los pacientes). Docetaxel duplicó pcr. No OS o DFS. Tendencia DFS con Taxanos (Recurrencia local).

24 Observaciones NSABP B-27: pcr igual que en NSABP B-18 predictor independiente. % pacientes con tumores medianos / pequeños. No evalúa rol del Taxanos en RD dirigidamente. No hubo estratificación luego de AC. No hay análisis retrospectivo de RD x RCB.

25 Neoadyuvancia pcr. Agentes farmacológicos 5-8% A/T (combinaciones) 12-30% A/T + Trastuzumab (HER2-neu +) 20-30% a 40 60%

26 Opciones Neoadyuvancia. Quimioterapia Convencional. Manipulación Hormonal. Inmunoterapia (Trastuzumab). Nuevas moléculas orientadas a blancos específicos. Harris LN, Diseases of the Breast, 2004: Hortobagyi GN, Diseases of the Breast, 2004: Kaufmann M, JCO 2006;24: Buzdar AU, Cancer 2007;110: Gralow JR, JCO 2008;26:814-9

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28 Kaufmann M. JCO 2006;24:1940-9

29 pcr su importancia ajustándo análisis multivariado. Tratamiento hormonal. HR status. Estadío Clínico. Grado Nuclear riesgo de muerte. 0,41 riesgo de recaída.

30 Guarneri : (MD Anderson) 1,731 pctes (Estudio retrospectivo) HR (+) (1,163 pctes) RD pcr (8%) OS : 84,5% PFS : 65,3% 96,4% 91,1% p: 0.04 p: <

31 Guarneri : (MD Anderson) 1,731 pctes (Estudio retrospectivo) HR (-) (568 pctes) RD pcr (24%) OS : 67.4% PFS : 50% 83,9% 83,4% p: p: <

32 PFS OS

33 Triple Negativos 255 pctes. Receptores Positivos 863 pctes. DFS OS DFS OS % p CR 22% % p CR 11%

34 Triple Negativos Receptores Positivos p CR = DFS Triple Negativos Receptores Positivos RD OS OS p:

35 pcr más frecuente en: Triple negativos. Basal Like. HER2-neu sobre expresado amplificado. Pequeño volumen tumoral. Alto grado Nuclear. Ductal > Lobulillar. < Luminales. Von Minck witz G, Cancer Res Breas Cancer Symp (abstr 79) Kuerer HM, JCO. 1999;17:460-9

36 pcr cómo se define. No hay consenso. Sin evidencias de carcinoma residual invasivo en: Glándula mamaria. Linfonodos. Carcinoma in situ?. Células residuales dudosamente viables. Volumen tumoral menor a 1 cm. Uso de RCB. (Residual Cancer Burden Clasification) Symmans WS. JCO 2007;25:

37 Kaufmann M. JCO 2006;24:1940-9

38 pcr qué significado pronóstico. Mejor DFS y OS comparado con RD. Variable pronóstico independiente en modelos multivariados. Harris LN, Diseases of the Breast, 2004: Hortobagyi GN, Diseases of the Breast, 2004: Kaufmann M, JCO 2006;24: Buzdar AU, Cancer 2007;110: Gralow JR, JCO 2008;26:814-9 Wolkmark N, JNCI 2001;30: Kuerer HM, JCO. 1999;17:460-9 Ferriere JP, Am J Clin Oncol 1998;21:117-20

39 Qué hacer cuando no se logra pcr. Manipulación hormonal cuando corresponda. Inmunoterapia en HER2-neu (+). Ingreso a nuevos estudios clínicos. Valero V, The Role of Systemic Treatment for Patients with residual disease after Neoadjuvant Chemoterpay

40 Qué hacer cuando no se logra pcr. Quimioterapia adicional Luego de 3-6 aplicaciones A/T: Nuevo esquema sin resistencia cruzada. Modificar dosificación e intensidad. Aumentar número de ciclos. Lo anterior no tiene respaldo de evidencia científica Valero V, The Role of Systemic Treatment for Patients with residual disease after Neoadjuvant Chemoterpay ASCO 2009 educacional Book 30-3

41 NaC 45 pctes. A/T (93%) 3-6 Ciclos 356 pctes / 2006 AdC 221 pctes. A/T/C (72%) 3-6 Ciclos ExC 91 pctes. T (70%) 3-6 Ciclos pcr 10% OS similar DFS ExC 61% (80%) p 0.001?? (Locoregional y Sistémico)

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44 162 Pctes. Cá. Mama Operable CVAP 4 C CR PR 4 CVAP pcr 16% 4 Docetaxel pcr 34% < PR 4 Docetaxel pcr 3%

45 2090 pctes. Cá. Mama T > 2cm TAC 2 Ciclos Docetaxel CR PR < PR 4 TAC pcr 21% 6 TAC pcr 23% 4 TAC pcr 6,6% 6 Vin + Cap pcr 6,2%

46 193 pctes. 80% Stage III 3 Ciclos VACP Cirugía < 1cm 5 VACP 5 VACP > 1cm 5 VMLF

47 Resumen RD luego de Neoadyuvancia (TAC) Cirugía. Radioterapia. Terapia endocrina (HR (+)). Inmunoterapia (HER2-neu (+)). No mayor número de ciclos de Qt convencional (sí previamente 4/6 (A/T/C). Nuevos estudios clínicos.

48 pcr.. No todos los pacientes con pcr están libres de recurrencia. No todos los pacientes con RD desarrollan recurrencia local o sistémica.

49 Ensayos Moleculares (Huella digital genómica)

50 Differential Gene Expression Breast cancer expresses more of some genes (labeled with : ) HYBRIDIZE Normal Breast expresses more of other genes (labeled with : )

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52 Stroma Genes diferencialmente expresados en Células Normales y Cáncer de Mama Cancer Normal

53 Función Apoptosis resistencia (6) Citoesqueto y adhesión (15) Matriz extracelular (4) Genes diferencialmente expresados de interés Inflamación reacción inmune (6) Metabolismo (7) Nuclear (4) Otros (3) Transducción de señales (19) Marcadores de superficie (6) Remodelación tisular (5) Transporte (5)

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55 Resultados preliminares del protocolo NSABP B-27 y su análisis genómico en base a Microrray Gene expression signatures usando Affymetric Gene Chip. Paike S, Presentado NIH/NCI, Bethesda, 2007

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58 NSABP B-27 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Trial) NSABP B-27 data preliminar 322 pctes. 163 Low Risk Signature 159 High Risk Signature 147 pctes. RD/Low Risk gene signature 100 months OS > 85% 125 pctes. RD/High Risk gene signature 100 months OS < 60% Paike S, Presentado a NIH/NCI, Bethesda, 2007

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67 Qué hacer con pacientes con enfermedad Residual? grandes estudios clínicos randomizados prospectivos. BEATRICE CIBOMA A Study of Avastin (Bevacizumab) Adjuvant Therapy in Triple Negative Breast Cancer. Coalición Iberoamericana de Investigación en Oncología Mamaria. NSABP B-45 National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Trial. ALLTO

68 BEATRICE (A Study of Avastin (Bevacizumab) Adjuvant Therapy in Triple Negative Breast Cancer) Neoadyuvancia Bevacizumab adyuvante

69 CIBOMA (Prospect / Random) Adyuvancia o Neoadyuvancia Quimioterapia Capecitabina Triple negativo / RD

70 ALLTO (Prospect / Random) Neoadyuvancia Adyuvancia Lapatinib adyuvante HER2 neu (+) / RD

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73 NSABP B-45 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Trial) Único estudio para dilucidar rol de terapia adicional luego de neoadyuvancia y RD pacientes Neoadyuvancia (Doxorrubicina / Ciclofosfamida / Taxanos) Sunitinib RD

74 1972 / 2009 Concepto Neoadyuvancia Comparable con adyuvancia. Permitido mayor número de cirugías. Permitido mayor número de cirugías conservadoras. Definido el concepto de pcr y su importancia. Define riesgo de recaída y mortalidad con RD.

75 1972 / 2009 Concepto Neoadyuvancia Lo anterior válido incluso para HR(+) Define grupo alto riesgo genómico ((HRS) para recurrencia y mortalidad. Define un grupo de buen pronóstico genómico a pesar de RD (LRS). pcr en HER2-neu (-) al adicionar Herceptin 20/30 40/60

76 1972 / 2009 Concepto Neoadyuvancia tasa de pcr sólo con manipulación hormonal. Cierto tipo especial de cáncer mamario responden mejor: Triple negativos. Basal Like. HER2-neu (+). Pequeño volumen tumoral. grado nuclear.

77 1972 / 2009 Concepto Neoadyuvancia Extender quimioterapia luego de 4 6 ATC no justificable. Se necesitan nuevos estudios clínicos integrando terapias molecularmente orientadas.

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79 NSABP B-27 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Trial) NSABP B-27 data preliminar 227 pctes. No pcr 147 (LRS) c/rd 125 (HRS c/rd 100 months OS > 85% 100 months OS 60% Candidatos a mejores esquemas de terapia? Paike S, Presentado a NIH/NCI, Bethesda, 2007

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81 1972 / 2009 Concepto Neoadyuvancia Comparable con adyuvancia. Permitido mayor número de cirugías. Permitido mayor número de cirugías conservadoras. Definido el concepto de pcr y su importancia. Define riesgo de recaída y mortalidad con RD.

82 1972 / 2009 Concepto Neoadyuvancia Lo anterior válido incluso para HR(+) Define grupo alto riesgo genómico ((HRS) para recurrencia y mortalidad. Define un grupo de buen pronóstico genómico a pesar de RD (LRS). pcr en HER2-neu (-) al adicionar Herceptin 20/30 40/60

83 1972 / 2009 Concepto Neoadyuvancia tasa de pcr sólo con manipulación hormonal. Cierto tipo especial de cáncer mamario responden mejor: Triple negativos. Basal Like. HER2-neu (+). Pequeño volumen tumoral. grado nuclear.

84 Reforzando concepto pcr. RD luego de Neoadyuvancia. Enfermedad resistente. Enfermedad insensible. Riesgo de muerte, incluso HR (+).

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