INFORME 2: Sesión general de pósters sobre melanoma PARTE I - Chicago, sábado 3 de junio de 2017

Transcripción

1 A continuación, destacamos los hallazgos más relevantes de pósters de ASCO en melanoma agrupados en los siguientes temas: Combinaciones de inmunoterapia Neoadyuvancia Otros 1 - Combinaciones de inmunoterapia Hasta la fecha, la única combinación de inmunoterapia aprobada para su uso en melanoma tras el ensayo clínico fase III CHECK-MATE 067 es la combinación de ipilimumab y nivolumab. Sin embargo, la investigación de nuevas combinaciones está especialmente activa. Abstract Safety and results of anti-pd1 combined with radiosurgery for the treatment of melanoma.abstract Overall survival (OS) analysis from an expanded access program (EAP) of nivolumab (NIVO) in combination with ipilimumab (IPI) in patients with advanced melanoma (MEL). Los datos de un ensayo clínico fase III siempre es interesante matizarlos con un uso más cercano a la realidad. Por ello, los estudios de uso expandido son una buena estrategia para acercar los nuevos tratamientos a otros perfiles de pacientes no candidatos a los ensayos, y seguir adquiriendo experiencia. En este estudio, se recopila la experiencia del EAP en 732 pacientes, que podían haber recibido otros tratamientos (a diferencia del ensayo fase III, que era en primera línea). A destacar, la tasa de supervivientes al año de 78.6% y a los 2 años de 65.3%, con una toxicidad grado 3-4 de 64%. Los pacientes con LDH elevada o ECOG mayor de 1 tenían una supervivencia menor. Abstract Efficacy and safety of nivolumab (NIVO) in patients with advanced melanoma (MEL) and poor prognostic factors who progressed on or after ipilimumab (IPI): Results from a phase II study (CheckMate 172). En este estudio se aborda el papel de la secuencia de nivolumab tras fracaso a ipilimumab. Si bien esta secuencia ya está superada debido a los ensayos en los que se ha demostrado superioridad de los anti PD-1 frente a ipilimumab en la primera línea, tienen el interés de permitir el tratamiento en situaciones en las que no eran admitidos los pacientes en los ensayos previos de anti PD-1 post anti CTLA-4, tales como pacientes con melanoma uveal o pacientes con ECOG 2. Lo más destacable, es la supervivencia mediana de 19 meses en la población global, con un 63% de pacientes vivos al año, siendo este porcentaje de 47% para melanoma uveal o de 51% para pacientes con metástasis cerebrales, dos poblaciones de especial mal pronóstico. En los pacientes con PS2, las diferencias de 1 de 5

2 supervivencia son llamativamente más bajas, de un 14% al año. Cabe mencionar la importante participación española en el estudio, con el Dr Espinosa y la Dra Muñoz como co-autores del trabajo. Abstract ENCORE 601: A phase II study of entinostat (ENT) in combination with pembrolizumab (PEMBRO) in patients with melanoma. El entinostat es un inhibidor de la deacetilación de histonas, cuyo efecto inmunológico es a través de la reducción de la presencia en el microambiente tumoral de células mieloides supresoras y linfocitos T CD4 reguladores. Estas células se cree que son responsables de resistencia primaria a anti PD-1. Por ello, este estudio, aunque pequeño en tamaño de pacientes (13 pacientes correspondientes a una primera fase), trae como resultado más interesante el que todos los pacientes recibieron previamente un anti PD-1. Dos de estos pacientes tuvieron una respuesta. El perfil de toxicidad, a excepción de algo más de un 50% de náuseas, no dista de la toxicidad a la que estamos acostumbrados con el pembrolizumab. Abstract A phase I trial of panobinostat with ipilimumab in advanced melanoma. En la misma línea que el anterior, panobinostat es otro inhibidor de la deacetilzación de histonas, aunque esta vez en combinación con ipilimumab. Una de las limitaciones de este estudio es que sólo 3 de los 17 pacientes habían recibido un anti PD-1 previo, lo cual deja un tanto desfasado el diseño. El perfil de toxicidad quizá sea algo pero que el anterior abstract, y llama la atención una tasa de respuesta no mucho mayor que ipilimumab en monoterapia (12%), una PFS de 2.2 meses en contraste con una mediana de SG de 21 meses, muy probablemente influenciada por tratamientos posteriores. Con estos datos, esta combinación va a ser difícil que se desarrolle al menos en el contexto pre-anti PD-1. Abstract KEYNOTE-029: Efficacy and safety of pembrolizumab (pembro) plus ipilimumab (ipi) for advanced melanoma Reducir la dosis de ipilimumab en la combinación con anti PD-1 parece lógico, si asumimos que la mayor carga de toxicidad de esta combinación tiene dada por el anti CTLA-4. En esta ocasión, se presenta la actualización de seguridad y eficacia del estudio de combinación de pembrolizumab a dosis estándar (2mg/kg cada 21 d) y dosis reducida de ipilimumab (1 mg/kg en lugar de 3 mg). A destacar, el aumento de tasa de respuestas completas desde la última actualización de 10 a 15% y la tasa de supervivientes al año de 89%. Sin embargo, y frente a lo que cabría esperar, la tasa de toxicidad grado 3-4 es de 45%, si bien la toxicidad claramente inmunorrelacionada fue del 25% y la tasa de discontinuación por toxicidad fue del 11% en la combinación. Esta 2 de 5

3 combinación, para reforzar estos resultados, debería seguir su desarrollo en fase III, aunque de momento no tenemos noticias de que se vaya a realizar. Abstract Phase 1b/2, open label, multicenter, study of intratumoral SD-101 in combination with pembrolizumab in anti-pd1 naïve & experienced metastatic melanoma patients. Uno de las líneas de investigación con más actividad es el papel de terapias intralesionales que, por su efecto de alta concentración en el lugar del tumor y regulación del microambiente local tumoral, puedan ayudar con una especie de efecto vacunal a la respuesta a la inmunoterapia sistémica. Uno de los más avanzados, es el SD-101, un agonista de TLR9, que en este estudio fase I/II, con 22 pacientes, se demuestra que el perfil de toxicidad es aceptable, y que en la población anti PD-1 naive, una prometedora tasa de respuestas de 67% con 22% de respuestas completas. Necesitaremos no obstante datos con mayor número de pacientes. 2 - Neoadyuvancia Algunos pacientes se presentan con enfermedad localmente avanzada que, aunque técnicamente pudiera ser resecada, lo sería a costa de una morbilidad significativa. Por otra parte, el modelo neoadyuvante puede ser una buena oportunidad para recibir el tratamiento en fases más precoces y para evaluar la eficacia de los nuevos tratamientos de forma biológicamente más racional, a diferencia del modelo adyuvante, en el que no se dispone de la biopsia post tratamiento. Tres pósters este año han analizado esta aproximación Abstract Preliminary results from the international neoadjuvant melanoma consortium (INMC). En este análisis agregado de cuatro ensayos de neoadyuvancia (NCT , NCT , NCT , NCT ), que incluye terapia dirigida e inmunoterapia basada en anti PD-1, se llega a la conclusión, quizá algo prematura por el corto seguimiento (mediana de 10.2 meses) y el número de pacientes (58) de que parece haber una correlación entre respuesta completa patológica (39% con inmunoterapia y 55% con terapia dirigida) y la supervivencia libre de recaída. Abstract Patterns of histologic response to neoadjuvant targeted therapy in patients with BRAF mutant melanoma. De forma similar al anterior, pero esta vez centrado en el efecto de la terapia dirigida, en este estudio 20 pacientes son tratados con diversas terapias dirigidas anti BRAF, entre ellas vemurafenib en monoterapia, dabarefinib + trametinib, encorafenib + binimetinib, llegando de nuevo a la hipótesis de que aquellos 3 de 5

4 pacientes que alcanzan una respuesta patológica completa (7 de 20) tienen mejor tiempo libre de recaída, y que estos datos son mejores en pacientes que reciben combinación, al igual que sucede en la enfermedad metastásica. Abstract Neoadjuvant ipilimumab + nivolumab (IPI+NIVO) in palpable stage III melanoma: Updated data from the OpACIN trial and first immunological analyses. El último de los estudios destacables en neoadyuvancia, es este ensayo aleatorizado de la combinación de ipilimumab + nivolumab x 4 ciclos posterior a la cirugía (estrategia adyuvante) vs 2 ciclos de este tratamiento seguidos de cirugía seguidos de 2 ciclos (estrategia neoadyuvante) en pacientes con enfermedad estadio III palpable. Con un seguimiento aún corto (mediana de algo menos de un año), la conclusión principal es que ninguno de los pacientes con respuesta completa, que son 3 de 10, ha recaído. Llama la atención la alta frecuencia de suspensión de tratamiento (18 de 20, un 90%) por toxicidad en el conjunto de la población, cifra muy superior a lo observado en los ensayos de enfermedad metastásica. 3 - Otros Abstract Safety of resuming anti-pd-1 (apd1) in patients (pts) with immune-related adverse events (iraes) during combined anti-ctla-4 (actla4) and apd1 in metastatic melanoma (MM). El ensayo fase III de combinación de ipilimumab y nivolumab no permitía retomar el tratamiento tras suspensión de toxicidad. En este estudio los investigadores se preguntan, a través de análisis retrospectivo, si la reintroducción del anti PD-1 en monoterapia tras toxicidad de la combinación produce un recuerdo de la toxicidad previa. En torno a un 40% de pacientes experimentaron efectos autoinmunes, de los cuales un 23% fue el mismo efecto adverso que llevó a la discontinuación de la combinación, y un 16% una toxicidad distinta. Ceca de la mitad de estos efectos fueron grado 3-4 y hubo una muerte tóxica. Por tanto, a la hora de plantearse la reintroducción de un anti PD-1 tras toxicidad a la combinación, hay que tener en cuenta que los efectos pueden reaparecer y vigilar más a los pacientes. Abstract Outcomes of patients with melanoma who discontinue immunotherapy. En este estudio unicéntrico (MSKCC), se analiza la evolución de los pacientes que abandonan la inmunoterapia basada en anti PD-1 o en la combinación anti PD-1/anti CTLA-4. El dato interesante está en que se analizan los que suspendían por motivos distintos a la progresión. El dato más destacable es que con una mediana de duración de tratamiento de 5 a 7 meses, las medianas de supervivencia global 4 de 5

5 no han sido alcanzadas en los pacientes que suspendieron tratamiento por respuesta completa, lo cual es un nuevo dato a favor de explorar, al menos en este subgrupo de pacientes, la duración más corta de los tratamientos. 5 de 5