10 años de avances en el tratamiento del melanoma Avances en inmunoterapia. Enrique Espinosa

Transcripción

1 10 años de avances en el tratamiento del melanoma Avances en inmunoterapia Enrique Espinosa

2 CONFLICTO DE INTERESES Asesoría Charlas BMS Incyte MSD Novartis Pierre Fabre Roche

3 INMUNOTERAPIA MODERNA Adyuvancia 1ª línea 2ª línea Anti-CTLA4 Ipilimumab X X X Nivolumab X X X Anti-PD1 Pembrolizumab X X X Combinación Ipi + Nivo X

4 ENFERMEDAD AVANZADA Ipilimumab Nivolumab Pembrolizumab Ipilimumab + Nivolumab

5 IPILIMUMAB 1ª - 2ª línea Sup. global Frente a vacuna, 2ªL Frente a quimio, 1ªL Hodi, NEJM 2010 Robert, NEJM 2011

6 IPILIMUMAB TRAS NIVOLUMAB N=40, dosis estándar RP 10%, EE>6m 8% 35% tox. G3-5, 1 tóxica N=60 (53% acral/mucoso) RP 4% 55% tox. G3-4 No datos superv. largo plazo No datos superv. largo plazo Bowyer, Br J Cancer 2016 Fujisawa, J Dermatol Sci 2018

7 IPILIMUMAB TRAS PEMBROLIZUMAB N=97 provenientes del fase III RC 3%, RP 11%, EE 33% No comunicados datos de toxicidad No datos superv. largo plazo Long, SMR 2016 Long, EJC 2017 abs

8 RESUMEN IPILIMUMAB ENFERMEDAD AVANZADA Respuestas <20% 20% supervivencia a largo plazo Papel dudoso en segunda línea

9 ANTI-PD1 EN 2ª LÍNEA TRAS IPILIMUMAB Nivolumab Resp. 31% HR 0,5 y 0,57 DTIC o Taxol-Carbo Resp. 10% Sup. libre progresión Respuestas 21-25% frente a 4% Weber, Lancet 2015 Ribas, Lancet Oncol 2015

10 NIVOLUMAB EN 1ª LÍNEA (frente a DTIC) Sup. global Robert, NEJM 2014 Atkinson, SMR 2015

11 PEMBROLIZUMAB FASE I, 1ª LÍNEA Sup. libre progresión Sup. global Respuestas 45% Daud, ASCO 2015

12 PEMBROLIZUMAB 1ª-2ª LÍNEA (frente a Ipi) Sup. global Medianas: no alcanzada frente a 16 m. HR 0,68 55% 42% Schachter, Lancet Oncol 2017

13 RESUMEN ANTI-PD1 ENFERMEDAD AVANZADA Resp.: 30-40% Med. SLP: 5-7 m. Med. SG: m. Pendiente: Secuencia con ibraf/mek Identificación respondedores Poblaciones mal pronóstico

14 NIVO + IPI 1ª LÍNEA NIVO + IPI (N=314) NIVO (N=316) IPI (N=315) Respuestas, % 58,9 44,6 19 Completas 17,2 14,9 4,4 Parciales 41,7 29,7 14,6 Estable 11,5 9,8 21,3 Progresión 23,6 38,6 51,1 Toxicidad grado % 16% 27% Larkin, NEJM 2015, AACR 2017

15 NIVO + IPI 1ª LÍNEA Sup. libre progresión NIVO + IPI NIVO IPI Mediana 11,7 6,9 2, % 43% 43% 37% NIVO+IPI NIVO 18% 12% IPI Meses Seguimiento mínimo 28 meses Larkin, NEJM 2015, AACR 2017

16 SLP NIVO + IPI METÁSTASIS CEREBRALES % Intracraneal Extracraneal Global Meses Tawbi, ASCO 2017

17 NIVO + IPI METÁSTASIS CEREBRALES A: Ipi+Nivo B: Nivo C: Nivo Mediana (95% CI) 4,8 (2,6, NA) 2,7 (2,2, NA) 2,5 (1,4, NA) % a 6 meses (95% CI) 46% (30 70%) 28% (16 54%) 13% (3-46%) 1ª línea 1ª línea 2ª línea o síntomas o meninges Long, ASCO 2017, Lancet Oncol 2018

18 SLP (%) SLP (%) NIVO + IPI CON LDH ELEVADA LDH normal LDH elevada % NIVO + IPI NIVO IPI Med., meses NA NIVO + IPI NIVO IPI Med., meses % 54% % 35% 50% 47% % 38% 35% % 17% % 29% 28% Meses NIVO+IPI NIVO % 7% 6% Meses IPI Larkin, SMR 2016

19 SLP (%) NIVO + IPI CON LDH >2X NIVO+IPI NIVO IPI % 29% 20% 10% Meses 17% 10% Larkin, SMR 2016

20 TEMAS PENDIENTES ENFERMEDAD AVANZADA Secuenciación con ibraf/mek Identificación respondedores Progresión precoz, grupos mal pronóstico Nuevas combinaciones

21 POSIBLES COMBINACIONES Receptores activadores Receptores inhibidores ibraf - imek CD28 OX40 CTLA-4 PD-1 TIM-3 Indoleamina 2,3 Diox. CD137 CD27 GITR ICOS 41 BB LAG-3 VISTA TIGIT A2AR T-VEC

22 POR QUÉ LA INMUNOTERAPIA ES DIFERENTE? Largos supervivientes Inmunotoxicidad

23 Sup. global IPILIMUMAB A LARGO PLAZO Schadendorf, J Clin Oncol 2015

24 NIVOLUMAB FASE I, VARIAS LÍNEAS Sup. global Todos, mediana 17 meses NIVO 3 mg/kg, mediana 20 meses Meses 35% a 5 años Hodi, AACR 2016

25 PEMBROLIZUMAB FASE I Todos los pacientes Sup. global 1ª línea Robert, ASCO 2016

26 NIVO + IPI 1ª LÍNEA Sup. global Wolchok, NEJM 2017

27 TOXICIDAD No mediada por el fármaco Puede empeorar aunque se suspenda Cinco predominantes Astenia Diarrea Exantema Hepatitis Tiroides Muchas poco frecuentes

28 MANEJO DE LA TOXICIDAD Basada en corticoides Establecer protocolo de actuación Instruir al paciente Colaboración otros especialistas

29 ADYUVANCIA Ipilimumab Nivolumab Pembrolizumab

30 IPILIMUMAB ADYUVANTE Eggermont, NEJM 2016

31 IPILIMUMAB ADYUVANTE Dosis: 10 mg/kg 45% toxicidad grado muertes tóxicas

32 NIVOLUMAB EN ADYUVANCIA (frente a IPI) Sup. libre recurrencia Weber, NEJM 2017

33 PEMBROLIZUMAB EN ADYUVANCIA Sup. libre recurrencia Eggermont, AACR 2018

34 RESUMEN ADYUVANCIA Reducen recaídas en estadio III Estudios difícilmente comparables Anti-PD1 mejor tolerados que IPI

35 TEMAS PENDIENTES ADYUVANCIA Seguimiento aún corto Identificación poblaciones Estadio III de alto riesgo Estadio II No respondedores

36 CONCLUSIONES Anti-PD1 es estándar en 1ª línea Muchas cuestiones pendientes Posicionamiento combinaciones Secuencia con terapia dirigida Llega la adyuvancia