Inmunoterapia del Melanoma Maligno: Rompiendo Barreras. Alfonso Berrocal Servicio Oncología Medica Hospital General de Valencia

Transcripción

1 Inmunoterapia del Melanoma Maligno: Rompiendo Barreras Alfonso Berrocal Servicio Oncología Medica Hospital General de Valencia

2 Avances por mejor conocimiento de la biología McArthur GA, Ribas A. J Clin Oncol 2013

3 Teoría de las tres señales 2003

4 Mecanismos de escape tumoral A. Presentación ineficaz de antígenos al Sistema inmune VEGF APC B. Atracción células inmunosupresoras (Tregs, MDSCs, otras) CD8 + T cell TCR MHC MDSC Treg CTLA-4 Tumour cells PD-L1 P-DL1 PD-1 PD-1 TGF-β IDO IL-10 TGF-β IL-10 TGF-β ARG1 inos CD8 + T cell D. Alteración Checkpoints CD4 + T cell C. Secreción factores inmunosupresores Adaptado de: Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol 2011;29:

5 Respuesta del huésped al tumor

6 Proporción vivos De donde partimos? Mediana de supervivencia meses (95% CI): 9.5 ( ) Tasa SG a 3 años, % (95% CI): 21 (20 22) Ipilimumab CENSURADO Meses Pacientes en Riesgo Ipilimumab Schadendorf D, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 24LBA

7 CTLA4: Respuesta inicial al antígeno

8 Ipilimumab y T-regs

9 Necesidades no cubiertas en Melanoma Baja tasa de respuestas Latencia de acción Duración de la respuesta Porcentaje de largos supervivientes CheckMate 066 KeyNote 006 Tratamiento de segunda línea CheckMate 037 KeyNote 002

10 PD1/PDL1: Regulación de linfocitos T efectores

11 PD-1 también es terapia dirigida

12 Primera línea

13 CheckMate 066: Diseño del estudio Estudio de fase III, aleatorizado, doble ciego 1. Robert C, Long GV, Brady B, et al. N Engl J Med 2015;372(4):

14 CheckMate 066: Respuestas La TRO resultó casi 3 veces mayor con OPDIVO que con dacarbacina 1 1. Robert C, Long GV, Brady B, et al. N Engl J Med 2015;372(4): Atkinson V, Ascierto PA, Long GV, et al. Two-Year Survival and Safety Update in Patients With Treatment-Naïve Advanced Melanoma (MEL) Receiving Nivolumab or Dacarbazine in CheckMate 066. Presented at Society for Melanoma Research (SMR) 2015 International Congress; November 18 21, 2015; San Francisco, California, USA

15 CheckMate 066: Tiempo hasta respuesta Mediana de tiempo hasta la respuesta de 2,1 meses (intervalo de 1,2 7,6 meses) La mediana del tiempo hasta la respuesta de la dacarbacina también fue de 2,1 meses (intervalo: 1,8-3,6) 1 1. Robert C, Long GV, Brady B, et al. N Engl J Med 2015;372(4):

16 CheckMate 066: Supervivencia global IC: Intervalo de confianza. HR: Hazard ratio; NC: no calculado 1. Atkinson V, Ascierto PA, Long GV, et al. Two-Year Survival and Safety Update in Patients With Treatment-Naïve Advanced Melanoma (MEL) Receiving Nivolumab or Dacarbazine in CheckMate 066. Presented at Society for Melanoma Research (SMR) 2015 International Congress; November 18 21, 2015; San Francisco, California, USA

17 Diseño Keynote 006 Antoni Ribas AACR 2015 Abstract CT101

18 Respuestas Keynote 006 Antoni Ribas AACR 2015 Abstract CT101

19 Supervivencia Keynote 006 Robert et all. NEJM. April 2015

20 Probability of Survival CA Supervivencia a 5 años Landmark timepoint month (53 71) 65 (38 82) All Patients (events: 69/107), median and 95% CI: 17.3 ( ) NIVO 3 mg/kg (events: 11/17), median and 95% CI: 20.3 (7.2 NR) Months All Patients (N = 107) OS Rate, % (95% CI)* NIVO 3 mg/kg (n = 17) 24-month 48 (38 57) 47 (23 68) 36-month 42 (32 51) 41 (19 63) 48-month 35 (26 44) 35 (15 57) 60-month 34 (25 43) 35 (15 57) Number of Patients at Risk All Patients Median NIVO OS, 3 mg/kg months 17 (95% 15 CI) ( ) (7.2-NR) 0 Hodi FS. AACR 2016 Abstract CT001 Database lock Oct 2015

21 Segunda línea

22 Diseño Keynote 002 Antoni Ribas SMR Meeting 2014

23 Respuestas Keynote 002 Antoni Ribas SMR Meeting 2014

24 SLP Keynote 002 (Revisión Central)

25 CheckMate 037: Diseño Estudio de fase III aleatorizado, controlado, abierto 1. Weber J, D Angelo SP, Minor D et al. Lancet Oncol 2015;16:

26 CheckMate 037: Respuestas globales Gráfica extraída de 1. Weber et al Weber J, D Angelo SP, Minor D et al. Lancet Oncol 2015;16:

27 Otros farmacos

28 T-VEC Local effect: virus-induced tumour-cell lysis Systemic effect: antitumour immune response 1 Healthy cells 2 GM-CSF 3 Dendritic cell activated by GM-CSF CD4+ helper T cell 4 T-VEC Tumour cells Tumour cell lysis TDAs TDAs CD8+ cytotoxic T cell Distant dying tumour cell T-VEC replication in tumour tissue 1 3 Tumour cells rupture for an oncolytic effect 1 4 Systemic antitumour immune response 3,5,6 Death of distant cancer cells Hawkins LK, et al. Lancet Oncol 2002;3:17 26; 2. Fukuhara H, Todo T. Curr Cancer Drug Targets 2007;7:149 55; 3. Amgen. Imlygic Summary of Product Characteristics. Section 5.1; 4. Pol JG, et al. Virus Adapt Treat 2012;4:1 21; 5. Melcher A, et al. Mol Ther 2011;19: ; 6. Dranoff G. Oncogene 2003;22: ; 7. Liu BL, et al. Gene Ther 2003;10: ; 8. Andtbacka RHI, et al. J Clin Oncol 2015;33: Proposed mechanism of action for T-VEC. TDA, tumour-derived antigen.

29

30 Objetivo principal: DRR DRR (primary endpoint) ITT set GM-CSF n = 141 T-VEC n = 295 DRR, % (95% CI)* 2.1 (0 4.5) 16.3 ( ) Difference (95% CI) Unadjusted odds ratio, 8.9 ( ); P < ORR ITT set GM-CSF n = 141 T-VEC n = 295 P-value ORR, % (95% CI)* 5.7 ( ) 26.4 ( ) P < CR, % < PR, % Andtbacka RHI, et al. J Clin Oncol 2015;33: *CIs for DRR and ORR were calculated using asymptotic normal approximation; DRR per EAC between treatment arms was evaluated using unadjusted Fisher s exact test; No α was allocated for this evaluation of statistical significance. CI, confidence interval.

31 Kaplan Meier (%) Kaplan Meier (%) SG por estadio de la enfermedad Stage IIIB/C, IV M1a Stage IV M1b/c 100 HR, 0.57 (95% CI, ) Log rank: P < (descriptive) 100 HR, 1.07 (95% CI, ) Log rank: P = 0.71 (descriptive) Risk set, n T-VEC GM-CSF Time (months) Time (months) Risk set, n T-VEC GM-CSF Events/n, % Median (95% CI), months Events/n, % Median (95% CI), months T-VEC 80/163 (49) 41.1 (30.6 NE) GM-CSF 57/86 (66) 21.5 ( ) T-VEC 109/131 (83) 13.4 ( ) GM-CSF 44/55 (80) 15.9 ( ) NE, not evaluable. Andtbacka RHI, et al. J Clin Oncol 2015;33:

32 Combinación de T-VEC Mature dendritic cell GM-CSF T-VEC 1 Tumour cells Local effect Systemic effect CD80/ CD86 CD28 T cell 3 Anti CTLA-4 Healthy cells MHC TDA TCR 2 TDA Cancer Immunity Cycle 4 T cell T-VEC GM-CSF TDA MHC TCR TDA Immature dendritic cell 5 PD-L1 PD-1 Anti PD-1

33 Que es lo siguiente?

34 Combinación anti CTLA-4 + anti PD1 Callahan MK et al. ASCO 2013, Abstract 3003.

35 CheckMate 067: Diseño Estudio de fase III, doble ciego y aleatorizado 1. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. N Engl J Med 2015; 373: Ficha técnica de Opdivo y de Yervoy disponible

36 Proportion alive and progression-free CheckMate 067 PFS (Intent-to-Treat) Median PFS, months (95% CI) NIVO + IPI (N=314) 11.5 ( ) NIVO (N=316) 6.9 ( ) IPI (N=315) 2.9 ( ) 0.8 HR (99.5% CI) vs. IPI 0.42 ( )* 0.57 ( )* HR (95% CI) vs. NIVO 0.74 ( )** *Stratified log-rank P< vs. IPI **Exploratory endpoint NIVO + IPI NIVO IPI 0.0 No. at Risk Months NIVO + IPI NIVO IPI Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. N Engl J Med 2015; 373:23-34.

37 Proportion alive and progression-free Proportion alive and progression-free CheckMate 067: PFS por PD-L1 (5%) PD-L1 5%* PD-L1 <5%* 1.0 mpfs HR NIVO + IPI mpfs HR NIVO + IPI NIVO IPI NIVO IPI No. at Risk NIVO + IPI NIVO IPI Months NIVO + IPI NIVO IPI No. at Risk NIVO + IPI NIVO IPI Months NIVO + IPI NIVO IPI *Per validated PD-L1 immunohistochemical assay based on PD-L1 staining of tumor cells in a section of at least 100 evaluable tumor cells. 1. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. N Engl J Med 2015; 373:23-34.

38 CheckMate 067: Seguridad Patients Reporting Event, % NIVO + IPI (N=313) NIVO (N=313) IPI (N=311) Any Grade Grade 3 4 Any Grade Grade 3 4 Any Grade Grade 3 4 Treatment-related adverse event (AE) Treatment-related AE leading to discontinuation Treatment-related death* *One reported in the NIVO group (neutropenia) and one in the IPI group (cardiac arrest). 67.5% of patients (81/120) who discontinued the NIVO + IPI combination due to treatment-related AEs developed a response 1. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R et al. N Engl J Med 2015; 373:23-34.

39 Ipilimumab + Pembrolizumab KN029

40 Diseño estudio CA Double Blinded Part 1 Arm A (n = 173) 6 weeks* Open-label Part 2*** Previously Untreated Unresectable Stage III-IV Melanoma Randomize (N = 346) 1:1 Stratify by PD-L1 expression M stage M0,M1a,M1b vs M1c nivolumab 3 mg/kg IV + ipilimumab 1 mg/kg IV Every 3 weeks for 4 doses Arm B (n = 173) nivolumab 1 mg/kg IV + ipilimumab 3 mg/kg IV Nivolumab Flat Dose 480 mg Every 4 weeks Nivolumab Flat Dose 480 mg Every 4 weeks Treat until progression** or unacceptable toxicity Every 3 weeks for 4 doses

41 Conclusiones La inmunoterapia del melanoma ya es un tratamiento establecido de la enfermedad Las posibilidades de combinación y sinergias son muy importantes Ademas de haber sido el primer tratamiento en modificar la historia natural su pleno potencial esta aun por llegar