Estudio BALLET: Exemestano más Everolimus en pacientes con CM Avanzado RE+/HER2-

Transcripción

1 Estudio BALLET: Exemestano más Everolimus en pacientes con CM Avanzado RE+/HER2- Joaquín Gavilá Servicio Oncología Médica Fundación Instituto Valenciano de Oncología

2 Estudios Fase III-IIIB Everolimus en CM RH+ / HER2- BOLERO 2

3 Probability of Progression-Free Survival BOLERO 2: PFS HR = 0.45 (95% CI, ) Log-rank P <.0001 Kaplan-Meier medians EVE+EXE: 7.8 months PBO+EXE: 3.2 months Censoring times EVE+EXE (n/n = 310/485) PBO+EXE (n/n = 200/239) No. at risk Time (months) EVE+EXE PBO+EXE Abbreviations: CI, confidence interval; EVE, everolimus; EXE, exemestane; HR, hazard ratio; PBO, placebo; PFS, progression-free survival. Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013;30:

4 Estudios Fase III-IIIB Everolimus en CM RH+ / HER2- BOLERO 2 BRAWO

5 Probability of no event, % BRAWO: PFS (Análisis intermedio) Median PFS for the first 500 patients was 8.0 months (95% confidence interval [CI], ; Figure 3) Figure 3. Progression-free survival (first 500 patients) Patients at Risk, n Abbreviation: CI, confidence interval; PFS, progression-free survival. Median PFS = 8.0 months; 95% CI, months Vertical lines represent censored data Time to event, months

6 Patients Without Progression, % * Median PFS was comparable for patients with or without prior exemestane treatment Progression-free survival by prior therapy with exemestane (n = 497) Median PFS (95% CI) No (n = 404): 8.0 (6.3, 9.3) Yes (n = 93): 8.0 (5.3, 11.6) Vertical lines represent censored data Time to event, months Patients at Risk, n No Yes Abbreviation: CI, confidence interval; PFS, progression-free survival.

7 Estudios Fase III-IIIB Everolimus en CM RH+ / HER2- BOLERO 2 BALLET BRAWO

8 Ballet: Recruitment Number of patients treated

9 Ballet: Study Design (BOLERO-2-like) Patient population Postmenopausal women HR+, HER2 unresectable locally advanced or metastatic BC Recurrence or progression after NSAI TREATMENT PHASE Everolimus (RAD001) 10 mg/day + Exemestane 25 mg/day Treatment continues until: Disease progression Unacceptable toxicity Death Discontinuation from the study for any other reason Drug locally reimbursed Primary objective To evaluate the safety of everolimus (RAD001) in postmenopausal women with hormone receptor-positive locally advanced or metastatic breast cancer after recurrence or progression following NSAIs treatment Secondary objective To evaluate adverse events grade 3 and 4 in the routine practice

10 Study Design (diferences with Bolero 2) - Any prior CT lines - Prior exemestane permited Patient population Postmenopausal women HR+, HER2 unresectable locally advanced or metastatic BC Recurrence or progression after NSAI TREATMENT PHASE Everolimus (RAD001) 10 mg/day + Exemestane 25 mg/day Treatment continues until: Disease progression Unacceptable toxicity Death Discontinuation from the study for any other reason Drug locally reimbursed Primary objective To evaluate the safety of everolimus (RAD001) in postmenopausal women with hormone receptor-positive locally advanced or metastatic breast cancer after recurrence or progression following NSAIs treatment Secondary objective To evaluate adverse events grade 3 and 4 in the routine practice

11 Patient Characteristics (similar to Bolero 2) Metastasis Patients, n (%) (n = 2064) Visceral* 1231 (59.6) Visceral and bone 896 (43.4) Visceral only 196 (9.5) Bone only 524 (25.4) Others** 750 (36.3) Metastasis location Patients, n (%) (n = 2064) Lung 581 (28.1) Bone 1594 (77.2) Liver 755 (36.6) CNS 57 (2.8) Lymph nodes 602 (29.2) Other localization 705 (34.2) Missing 3 (0.1)

12 Type of Prior Antineoplastic Therapy Overall Patients without chemo in mbc; % Patients with 1 chemo in mbc; % BALLET BOLERO

13 Type of Prior Antineoplastic Therapy Overall Prior antineoplastic therapy; n (%) Antiestrogens Fulvestrant Tamoxifen Overall (%) BALLET (N = 2064) 1528 (74.0) 868 (42.1) 1296 (62.8) Bolero 2 (EE arm) 17% 47% Aromatase inhibitors Exemestane 2050 (99.3) 510 (24.7) 100% 0 Taxanes 1184 (57.4) Pyrimidine analogues Fluorouracil Capecitabine 1357 (65.7) 1024 (49.6) 692 (33.5) Anthracyclines 1415 (68.6) Cyclophosphamide 1438 (69.7) Vinorelbine 515 (25.0) Platinum compounds 145 (7.0) Bevacizumab 228 (11.0) Data are based on the Safety Analysis Set (SAS). N = Chemo, chemotherapy; mbc, metastatic breast cancer.

14 Line of Treatment with Everolimus + Exemestane 212 (10.3%) BOLERO-2: 137 (19%) 489 (23.7%) BOLERO-2: 306 (42%) 469 (22.7 %) 887 (43.4%) BOLERO-2: 282 (39%) 7 Patients (0.3%) in the BALLET trial were more pre-treated (66% of BALLET patients in 3rd line vs 39 % of patients in BOLERO-2)

15 Patients with Prior Non-steroidal AI as last treatment

16 Safety Profile Adverse Events Overall (N = 2064) 1st line (n = 212) 2nd line (n = 1845) BOLERO-2 (n = 720) 1 1 AE, % AE EVE-related, % stomatitis, % pneumonitis, % AE, adverse event; EVE, everolimus 1. Rugo et al. Ann Oncol 2014; 25:

17 Most Frequent Drug-Related AEs Overall vs First Line This is comparable with the AEs in the everolimus + exemestane arm in BOLERO-2 (stomatitis, rash, fatigue, diarrhea and decreased appetite) 1 Treatment-emergent AEs related to everolimus are shown (>10% in overall SAS population). AE, adverse event. 1. Rugo et al. Ann Oncol 2014; 25:

18 Most Frequent Drug-related AEs G3/G4 G3/G4 AEs % patients Overall (N = 2064) st line (n = 212) 25 Bolero 2: 53% Bolero 2: 8% Bolero 2: 6% Bolero 2: 4% Bolero 2: 4% Bolero 2: 1% AE, adverse event; G3/G4, Grade 3/Grade Rugo et al. Ann Oncol 2014; 25:

19 Stomatitis: Time to Onset All-grade Grade 1 Grade 2 BALLET Most events occurred within the first 4 weeks of treatment with no major differences among grades Grade 3 Grade 4 BOLERO-2 >1/3 of stomatitis events ( Grade 2) occurred in the first 2 weeks of treatment

20 Pneumonitis: Time to Onset All-grade Grade 2 Grade 1 Grade 3 Grade 4 BALLET Most events occurred within first 3 months of treatment, with no major differences among grades BOLERO-2 ~25% of pneumonitis events ( Grade 2) occurred in the first 12 weeks of treatment

21 Median Duration of Treatment Treatment lines N Median treatment duration; days (weeks) Everolimus Exemestane Overall (15.8) 115 (16.4) 1 st line (18.1) 140 (20.0) 2 nd line (15.7) 117 (16.7) No stomatitis (13.8) 103 (14.7) At least 1 stomatitis (17.5) 132 (18.8) Duration of exposure; weeks BOLERO -2 Everolimus BOLERO -2 Exemestane Median (range) 1, ( ) 29.5 ( ) FUP, follow up. The duration of treatment is defined as the difference between last dosing date and first dosing date (includes the periods of temporary interruption). 1. Piccart M, et al. SABCS 2012, poster P ; 2. Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013;30:

22 Discontinued Patients and Reasons for Discontinuation (36.3%) (3.4%) (1.7%) (1.4%) (34.5%) (16.2%) BOLERO-2: 9.1% 1ª causa Neumonitis y Estomatitis (6.4%) * Reasons include: natural end, subject s condition no longer requires study drug, loss to follow up, abnormal laboratory values, unsatisfactory therapeutic effect, administrative problems, abnormal test procedure result, among others.

23 Dose Changes EVE dose reduction and interruption N = 2064 (%) BOLERO-2 (n = 482) 1,2 Duration of treatment at 10 mg; median, days 83 Dose change; % a AEs as reason for change; % Stomatitis; % ,2 Pneumonitis; % ,2 Dose interruption; % b Duration of dose interruption; median, days Median time to first dose modification; days (range) 32 (1-441) Analyses performed on the SAS output. The BOLERO-2 results shown are from the EVE + EXE arm of the study (n = 482). a 301 out of 482 patients in the EVE + EXE arm of BOLERO-2 required dose interruptions or reductions (1065 events). b 750 events out of 1065 events of EVE dose interruption/reduction. AE, adverse event; EVE, everolimus; EXE, exemestane. 1. Rugo H.S et al. Annals Oncol 2014; 25: Yardley D.A. et al. Adv Ther. 2013; 30:

24 Relative Dose Intensity Everolimus relative dose intensity BALLET (no stomatitis) (n = 964) BALLET (stomatitis) (n = 1100) BALLET (overall) (N = 2064) BOLERO-2 1 Relative dose intensity a Mean SD Median Range Relative dose intensity, n (%) a,b 0.00 < < < (9.0) 104 (10.8) 78 (8.1) 693 (71.9) 202 (18.4) 201 (18.3) 122 (11.1) 575 (52.3) 289 (14.0) 305 (14.8) 200 (9.7) 1268 (61.4) 87 (18.0) 82 (17.0) 91 (18.9) 222 (46.1) SD, standard deviation. a Relative dose intensity = dose intensity/planned dose intensity. b Dose intensity thresholds for BOLERO-2 are 0 - < 0.50, < 0.70, < 0.90, Rugo H, et al. IMPAKT 2012 Breast Cancer Conference. Abstract 288.

25 Antineoplastic Therapy Following Study Treatment Discontinuation n (%) BALLET (n = 2064) BOLERO-2 (n = 485) Hormonal therapy 851 (41.2) 228 (47) Chemotherapy 645 (31.2) 257 (53)

26 Antineoplastic Therapy Following Study Treatment Discontinuation Antineoplastic therapy; n (%) N = 2064 Overall 1436 (69.6) Aromatase inhibitors Exemestane Letrozole Anastrozole Selective immunosuppressants Everolimus Pyrimidine analogues Capecitabine Taxanes Paclitaxel Docetaxel Anti-estrogens Fulvestrant Tamoxifen Anthracyclines Doxorubicin Vincalkyloids Vinorelbine 711 (34.4) 693 (33.6) 11 (0.5) 10 (0.5) 568 (27.5) 567 (27.5) 238 (11.5) 166 (8.0) 178 (8.6) 119 (5.8) 22 (1.1) 140 (6.8) 121 (5.9) 8 (0.4) 122 (5.9) 15 (0.7) 107 (5.2) 68 (3.3)

27 Conclusiones El estudio Ballet nos permitió conocer el perfil de toxicidad de Exemestano y Everolimus en pacientes de la práctica clínica habitual Aunque comparado con BOLERO-2 - Predominantemente tratados en líneas tardías (66% 3), - Mayor porcentaje de tratamiento previo con QT - Lo que probablemente condicione una menor duración del tto respecto BOLERO-2 - Un tercio de las pacientes perdidas en seguimiento por precio/reembolso La combinación tiene un perfil de toxicidad manejable y tolerable No nuevos acontecimientos adversos Menor número de AE G3/4 en 1ª línea Seguimiento próximo entre los 15 días y 3 primeros meses

28 CASO CLINICO J. Gavilá Servicio Oncología Médica Fundación Instituto Valenciano de Oncología

29 Caso Clínico Mujer de 51 años, postmenopáusica sin antecedentes familiares ni personales de interés. En Enero de 2011 Q + Vax izquierdo: CM Estadio IIB: CDI G3 RH+/HER2-. QT (AC Paclitaxel) y RT adyuvante. Anastrozol desde Agosto de Noviembre de 2014 presenta Recidiva ósea múltiple Inicia Radioterapia antiálgica y corticoides concomitantes. Dexametasona 4mg cada 8 horas.

30 Qué tratamiento administraríais a la paciente? o Ante paciente con Recidiva ósea sintomática a los 3 años de iniciar tratamiento adyuvante con IANE o Qué opción de las siguientes sería vuestra elección? 1. Tratamiento quimioterápico. 2. Exemestano + Everolimus. 3. Fulvestrant 500 mg cada 28 días con dosis de carga d15.

31 Qué tratamiento administraríais a la paciente? o Ante paciente con Recidiva ósea sintomática a los 3 años de iniciar tratamiento adyuvante con IANE o Qué opción de las siguientes sería vuestra elección? 1. Tratamiento quimioterápico. 2. Exemestano + Everolimus. 3. Fulvestrant 500 mg cada 28 días con dosis de carga d15.

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34 Probability of Event, % BOLERO-2 (18 mo f/up): Adding Everolimus to Exemestane Maintained QOL* Log-rank P value =.0084 EVE + EXE: 8.3 months PBO + EXE: 5.8 months Censoring times EVE + EXE (n = 485) PBO + EXE (n = 239) EVE + EXE PBO + EXE 10 0 Patients still at risk n Time to Deterioration in QoL, wk Abbreviations: EORTC, QLQ-C30 European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Cancer Quality of Life Questionnaire; MID, minimal important difference; QOL, quality of life. * QOL evaluated using the EORTC-QLQ-30 Global Health Scale with MID = 5%. Beck JT, et al. ASCO 2012; abstract 539 (poster)

35 En paciente en curso de Radioterapia y dosis altas de Corticoides: o Cuándo debemos iniciar el tratamiento con Everolimus? 1. No hay ningún problema, se puede iniciar concomitante con la Radioterapia y corticoides 2. Iniciaremos al parar los corticoides y se usará con precaución durante la Radioterapia 3. Al finalizar la Radioterapia y los Corticoides

36 En paciente en curso de Radioterapia y dosis altas de Corticoides: o Cuándo debemos iniciar el tratamiento con Everolimus? 1. No hay ningún problema, se puede iniciar concomitante con la Radioterapia y corticoides 2. Iniciaremos al parar los corticoides y se usará con precaución durante la Radioterapia 3. Al finalizar la Radioterapia y los Corticoides

37 Evitar el uso de inductores potentes concomitantes de CYP3A4 Los corticoesteroides son inductores potentes de CYP3A4 Interacción no estudiada. Se prevé disminución de la exposición Si la paciente precisa coadministración de un inductor potente de CYP3A4, debería considerarse un aumento de la dosis de everolimus (RAD001) de 10 mg al día hasta 20 mg al día, utilizando incrementos de 5 mg aplicados el día 4 y 8 después del inicio del inductor. Esta dosis de everolimus (RAD001) se prevé que ajustará el AUC al intervalo observado sin inductores. Sin embargo, no hay datos clínicos con este ajuste de dosis. Si se suspende el tratamiento con el inductor, la dosis de everolimus (RAD001) debería regresar a la dosis utilizada antes del inicio de la coadministración.

38 Terapia concomitante Terapia concomitante BALLET: Terapias Concomitantes Versión 00 del protocolo con fecha de 10/10/2012 Radioterapia local con fines analgésicos o para lesiones líticas en pacientes con riesgo de fractura puede administrarse si es necesario. En la medida de lo posible, a estas pacientes se les debería realizar una evaluación tumoral de la(s) lesión(es) antes de que, en realidad, reciban la radioterapia. No se precisan modificaciones de la dosis del tratamiento del estudio durante la radioterapia. Modificación internacional nº 1, versión 01 modificada del protocolo con fecha de 10/10/2012 La radioterapia local se permite si finalizó por lo menos 2 semanas antes de la administración de la primera dosis de la medicación del estudio. Durante el estudio, la radioterapia local (según la práctica de rutina) con fines analgésicos para lesiones líticas con riesgo de fractura está permitida. Debería tenerse precaución cuando se utilice radioterapia concomitante ya que everolimus ha demostrado que radiosensibiliza las células de varios tipos de tumor en estudios clínicos. No se precisan modificaciones de la dosis previa del tratamiento del estudio durante la radioterapia. La dosis de everolimus debería modificarse según la Tabla 6.3 en caso de desarrollo de mucositis oral.

39 Qué debemos hacer? o 3 meses más tarde NO se objetivan signos de Progresión, pero: - Tos seca persistente - Disnea a moderados esfuerzos - Infiltrado pulmonar o Ante Neumonitis Grado 2 Qué debemos hacer? 1. Parar Everolimus, tratamiento con corticoides, reiniciar a la misma dosis 10 mg/día tras resolución a grado 1 2. Parar Everolimus, tratamiento con corticoides, reiniciar a dosis inferior 5 mg/día tras resolución a grado 1 3. Parar definitivamente Everolimus y tratamiento con corticoides

40 Qué debemos hacer? o 3 meses más tarde NO se objetivan signos de Progresión, pero: - Tos seca persistente - Disnea a moderados esfuerzos - Infiltrado pulmonar o Ante Neumonitis Grado 2 Qué debemos hacer? 1. Parar Everolimus, tratamiento con corticoides, reiniciar a la misma dosis 10 mg/día tras resolución a grado 1 2. Parar Everolimus, tratamiento con corticoides, reiniciar a dosis inferior 5 mg/día tras resolución a grado 1 3. Parar definitivamente Everolimus y tratamiento con corticoides

41 Manejo de Neumonitis No Infecciosa 41 Grado Síntomas Manejo Ajuste Dosis 1 Asintomático, solo Rx Sin terapia específica No ajuste de dosis 2 Sintomático, no interfiere con las AVD 3 Sintomático, interfiere en AVD y/o requiere O 2 Descartar causa infecciosa y VALORAR corticoides (prednisona 1 mg/kg) hasta grado 1 Descartar causa infecciosa y corticoides (prednisona 1 mg/kg) hasta grado 1 Interrumpir tratamiento hasta grado 1 Reiniciar everolimus a 5 mg Si duración > 4 semanas suspender tratamiento Interrumpir tratamiento hasta grado 1, Reiniciar everolimus a 5 mg Si nuevo episodio de toxicidad grado 3 suspender el tratamiento 4 Riesgo de vida, asistencia ventilatoria mecánica Si distrés respiratorio considerar antibióticos + corticoides concomitantes Suspender everolimus

42 Gracias