Cómo modificará la Inmunoterapia el panorama de tratamiento del cáncer? Dra Ana Arance Oncología Médica Hospital Clínic Barcelona

Transcripción

1 Cómo modificará la Inmunoterapia el panorama de tratamiento del cáncer? Dra Ana Arance Oncología Médica Hospital Clínic Barcelona

2 The Cancer-Immunity Cycle Chen et al. Immunity 39, July 25, 2013

3 Factores favorecedores e inhibidores de una respuesta immune anti-tumoral Chen et al. Immunity 39, July 25, 2013

4 Terapias que pueden potenciar la liberación de una respuesta immune anti-tumoral Immunity 39, July 25, 2013

5 Vaccines Act via Dendritic Cells to Generate Protective CD8+ T Cell Immunity Palucka et al. Immunity

6 Predictive Gene Signature in MAGE-A3 Antigen- Specific Vaccines Ulloa-Montoya et al. J Clin Oncol 31:

7 Therapeutic Vaccines

8 Sipuleucel-T Estudio IMPACT CPRC metastásico mín sintomáticos o asintomáticos 512p 2:1 (Sipuleucel-T vs placebo) Sipuleucel-T: Vacuna de células dendríticas autólogas pulsadas con una una proteína de fusión PAP-GM-CSF SG HR 0.775, p.032 N Engl J Cancer 2010, 363: vs 21.7m

9 Neoantigen repertoire in human cancer Schumacher et al. Science 2015

10 Vacunas terapéuticas: comentarios Beneficio limitado, respuestas clínicas en un 5-10% pacientes Las vacunas pueden generar una respuesta inmune efectiva, pero la naturaleza inmunosupresora del microambiente tumoral es una limitación No tendrán un papel relevante si no se asocian a otras estrategias que controlen otros mecanismos reguladores de la respuesta inmune

11 T-VEC: Mecanismo de Acción TSAs =Tumor-Specific Antigens Liu BL, et al. Gene Therapy. 2003;10: Hu JCC, et al. Clin Cancer Res. 2006;12: Hawkins LK, et al. Lancet Oncol. 2002;3: Ring CJA. J Gen Virol. 2002;83: Toda M, et al. Mol Ther. 2000;2: Eager R, Neumunaitis J. Mol Ther. 2005;12:18-27.

12 Examples of Responses Seen With Talimogene Laherparepvec 26% RR 12% distant responses Senzer NN, J Clin Oncol 2009

13 La quimioterapiay radioterapiapuedeutilizarel sistema immune para destruir células neoplásicas Zitvogel. Immunity, 2013, Lake. n engl j med 354;2006

14 Terapias que pueden potenciar la liberación de una respuesta immune anti-tumoral Immunity 39, July 25, 2013

15 Adoptive Cell Therapy IL2 Nonmyeloblative lymphodepleting regimen ± TBI -Elimination of T regs -MDSC -Endogenous lymphocytes Clin Cancer Res 2011; 17(13);

16 Adoptive cell therapy with genetically modified lymphocytes Nat. Rev. Clin. Oncol. 10, (2013);

17 Chimeric antigen receptors Alta afinidad para el Ag Independiente de MHC No necesita TILs Válido para varios haplotipos HLA Nat. Rev. Clin. Oncol. 10, (2013);

18

19 Terapias que pueden potenciar la liberación de una respuesta immune anti-tumoral Immunity 39, July 25, 2013

20 Immune modulatory Abs T-cell responses are regulated though a complex balance of inhibitory ( checkpoint ) and activating signals APC/ Tumor B7-2 (CD86) T cell CD28 Activation Tumors can dysregulate checkpoint and activating pathways, and consequently, the immune response B7-1 (CD80) CTLA-4 Inhibition PD-L1 PD-L2 PD-1Inhibition B7-1 (CD80) Inhibition LAG-3 Inhibition Targeting checkpoint and activating pathways is an evolving approach to active immunotherapy, designed to promote an immune response MHC CD40 CD137L OX40L TCR CD40L Activation CD137 Activation OX40 Activation Nirschl et al. Clin Cancer Res 19(18): , 2013

21 Ipilimumab aumenta la activación de las células mediante la inhibición de CTLA-4 1. Co-stimulation via CD28 ligation transduces T cell activating signals 2. CTLA-4 ligation on activated T cells downregulates T cell responses 3. Blocking CTLA-4 ligation enhances T cell responses Fong, J Clin Oncol, 2008

22 Los pacientes con melanoma se benefician de la inhibición con anti-ctla4 Proportion Alive DTIC + 10 mg/kg ipilimumab DTIC + Placebo Sin modificación de supervivencia tras el segundo año Supervivientes mantenidos hasta 5 años de seguimiento months Overall survival rate, % [95% CI] Treatment Group Median OS, months [95% CI] 1-year 2-year 3-year 4-year 5-year Ipilimumab + DTIC (n=250) 11.2 [ ] 47.6 [ ] 28.9 [ ] 21.3 [ ] 19.1 [ ] 18.2 [ ] Placebo + DTIC (n=252) 9.1 [ ] 36.4 [ ] 17.8 [ ] 12.1 [ ] 9.7 [ ] 8.8 [ ] Robert C, et al. N Engl J Med 2011;364: Maio M, et al. Eur J Cancer 2013;49(suppl 2): abstract 3704 Maio M, et al. J Clin Oncol 2015

23 Efectos adversos relacionados con la inmunidad Weber J. J Clin Oncol, 2012;

24 Patrones de respuesta Infiltration of patient immune cells can cause an initial increase in tumor volume or appearance of new lesions on imaging scans (pseudoprogression) Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009;15:

25 Neoepitope signature and Clinical Benefit from Ipilimumab N Engl J Med 2014;371:

26 PD-1 regulates inflammatory responses in peripheral tissues Lymph node (Priming phase) Peripheral tissue (Effector phase) cancer cell The PD1/PDL1 pathway is an immune checkpoint that suppresses activated T cells and promotes tolerance PD1 receptor is expressed on T, B & NK cells Ligands are PDL1 & PDL2 expressed on APC and tumor cells

27 Los pacientes con melanoma se benefician de la inhibición de PD-1

28 Melanoma: Supervivencia Proportion Alive year OS rate, 48% Hodi ASCO Ipilimumab CENSORED 3-year OS rate, 21% Schadendorf ECCO Months Pooled analysis on 4846 patientes treated with Ipilimumab in clinical trials or in the expanded acces program

29 Mujer 46a Melanoma est IV-M1a BRAF V600 1L Pembrolizumab Basal, 2/2014 4/2014, RP 1/2015, RC +16m

30 Inducible PDL1 expression is important for responses to PD1 blockade Adaptive immune resistance Innate immune resistance Dysfunctional T cells Pardoll et al. Nature 2012; Ribas et al. Clin Cancer Res; 20(19), 2014

31 Doble bloqueo CTLA-4 y PD-1

32 Melanoma: Supervivencia Proportion Alive year OS rate, 79% Sznol ASCO year OS rate, 48% Hodi ASCO Ipilimumab CENSORED 3-year OS rate, 21% Schadendorf ECCO Months Pooled analysis on 4846 patientes treated with Ipilimumab in clinical trials or in the expanded acces program

33 N Engl J Med 2015;373:23-34.

34 ORR 20 vs 9% ORR 40 vs 0% N Engl J Med 2015; 31 May. N Engl J Med 2015;372:

35 Experimental Approaches to Build on Active Immunotherapies to Maximize Clinical Benefit a-ctla-4 a-pd-1 a-lag-3 a-pd-1 Dual T-cell checkpoint inhibition a-pd-1 a-ctla-4 a-ctla-4 a-pd-1 a-kir a-kir IL-21 IL-21 Checkpoint inhibition Designed to improve the function of innate immune cells Checkpoint inhibition Designed to switch on adaptive immunity

36 Experimental Approaches to Build on Active Immunotherapies to Maximize Clinical Benefit + other immunotherapy + targeted therapy Immunotherapy + antiangiogenics + radiotherapy chemotherapy

37 Cómo va a modificar la inmunoterapia el panorama terapéutico del cáncer? Incremento de las opciones de tratamiento Incremento de estrategias de combinación/secuenciación Necesidad de investigación traslacional Personalización Monitorización Nuevos eventos adversos -entrenamiento Nuevo enfoque de la enfermedad tumoral Transversalidad de conceptos