Respiratory Tract Tumors Program Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC)

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1 Respiratory Tract Tumors Program Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC) J.L. González Larriba Servicio de Oncologia Médica Hospital Clínico San Carlos Reunión 7 de Marzo Madrid. Instituto de Salud Carlos IIII

2 Contribución específica de nuestro grupo en relación a tumores de vías respiratorias Study of differential expression profile in lung carcinoma (WP 2) Identification of new prognostic markers in early stages of NSCLC, study of the clinical usefulness of the genetic signature Predictive markers for sensitivity and resistance to adjuvant therapies and also in the enumeration of Circulating Tumor Cells (CTC) (WP 5) Changing treatment paradigm phase III trials (WP 4) Collaborating in the clinical trials with the other clinical groups involved in the program (WP 4)

3 Identification of new prognostic markers in early stages of NSCLC, study of the clinical usefulness of the genetic signature Objetivo Principal Identificación de las claves moleculares implicadas en las recidivas de los pacientes con enfermedad localizada. Estrategias Análisis grupo de buen pronóstico vs grupo de mal pronóstico. Comparación de clases Creación predictor Clasificación mediante expresión génica global del CNMP (estadios I y II) y asociación con recidiva. Relación de los grupos moleculares con las variables histológicas y clínicas más importantes. Validación externa

4 Identification of new prognostic markers in early stages of NSCLC, study of the clinical usefulness of the genetic signature Materiales y métodos 84 tumores con las siguientes características: Pacientes operados en el HCSC durante el periodo Diagnosticados de CNMP estadios I y II. Sin otro tumor previo. Sin tratamiento adyuvante ni previo ni posterior a la cirugía. Material tumoral congelado en el Biobanco del HCSC. Con seguimiento de 3 años (siempre que ha sido posible). Mediana de seguimiento = 1379 días (K-M inverso) 8 tejidos de pulmón normal.

5 Se analizaron con microarrays 84 tumores de pulmón Filtrado de genes: 40 Adenocarcinomas (48%) 39 Epidermoides (46%) 2 Célula grande (2,4%) 3 Adenoescamosos (3,6%) ESTADIO I: 60 casos (71,4%) ESTADIO II: 24 casos (28,6%) sondas presentes en un 90% de las muestras genes, promediando sondas con un mismo identificador (EntrezID) 3232 genes varían al menos 3 veces con respecto a la mediana de ese gen

6 Centred Pearson correlation and average-linkage-hierarchical clustering Clasifica en dos grupos que se corresponden con los tipos histológicos adenocarcinomas y epidermoides. No hay diferencias significativas en la recidiva entre ambos grupos Excluir 1072 genes diferencialmente expresados entre adenocarcinomas y epidermoides genes.

7 Con los 2160 genes se producían 3 grupos con diferencias en recidiva Cluster 3 Cluster 2 Cluster 1 Hazard Ratio Cluster 2: (0.014) Cluster 1: (0.004) Log Rank (Mantel-Cox) Breslow (Generalized Wilcoxon) Overall C omparisons Chi-Square df Sig. 10, 869 2,004 13, 709 2,001 Test of equality of surviv al distributions for the dif f erent levels of GLE_k_means_3grupos_2160g. p < 0.05 SIGNIFICATIVA Test Log Rank y Test Breslow

8 Validación Matriz externa: Roepman et al. An immune response enriched 72-gene prognostic profile for early stage non small cell lung cancer Clin. Canc. Res Se combinaron la matriz de Roepman de 162 pacientes (estadios I y II) con la nuestra utilizando el software Distance Weighted Discrimination para obtener un total de 246 tumores y 2160 genes. Se seleccionaron los genes con mayor poder predictivo

9 Paso de 3 grupos moleculares a 2 grupos moleculares 3 grupos moleculares del HCSC 3 grupos moleculares en matriz validación Cluster 3 Cluster 3 Cluster 2 Cluster 2 Cluster 1 Cluster 1

10 Después de varios ciclos con PAM se selecciona un predictor de 50 g Cluster Buen Pronóstico Cluster Mal Pronóstico Hazard Ratio Cluster Mal Pronóstico (0.002) Log Rank (Mantel-Cox) Breslow (Generalized Wilcoxon) Overall C omparisons Chi-Square df Sig Test of equality of surviv al distributions for the dif f erent levels of REPAM_2grup_kmeans_1667_50. p < 0.05 SIGNIFICATIVA Test Log Rank y Test Breslow

11 Comparación de clases entre los 3 grupos de la clasificación de k-means 2490 g. Epid + Grupo 3 Epid + Grupo 3 Mist + Vecino Vs Vs Vs Mist + Vecino Adenoc + Vecino Adenoc + Vecino Proliferación y ciclo celular Up-regulated BUB1, Ciclina B1, Ciclina A2, CENPA,CHEK1, TOP2A, Cell Divison Cycle 20, Up-regulated BUB1B, Ciclina B1, Ciclina A2, CENPE, CHEK1,TOP2A,Cell Divison Cycle A2, No variation Down-regulation Down-regulation Respuesta Inmune No variation C3, C7, CD27, CXCL12, CCL14, IGHA2, IGLL1, FCRL5, LAX1, CD27, CXCL9, GZMB, IGHA1, IGJ, FCRL2, LAX1,

12 Identification of new prognostic markers in early stages of NSCLC, study of the clinical usefulness of the genetic signature

13

14 PREDICTIVE MARKERS FOR SENSITIVITY AND RESISTANCE TO ADJUVANT THERAPIES AND ALSO IN THE ENUMERATION OF CIRCULATING TUMOR CELLS (CTC)

15 Pacientes con cáncer metastásico: PULMET 2 muestras/paciente, una antes del primer ciclo y otra antes del inico del cuarto ciclo de tratamiento, tras la evaluación de la respuesta. Pacientes intervenidos de carcinoma no microcítico (estadio I, II o II ) PULCIR 3 muestras/paciente, antes de la cirugía, antes del primer ciclo y después del tratamiento quimioterápico adyuvante.

16 ESTUDIO DE CÉLULAS TUMORALES CIRCULANTES EN SANGRE PERIFÉRICA EN PACIENTES CON CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO. ESTUDIO DE SU VALOR PRONÓSTICO Y DE SU CORRELACIÓN CON LA RESPUESTA TERAPÉUTICA Entre el 29/04/2010 y el 09/01/2013 se recogieron las muestras de sangre periférica para su procesamiento de aquellos pacientes incluibles, tras firma de consentimiento informado. 1º muestra: Antes de recibir el primer ciclo de quimioterapia (CTC1). 2º muestra: Coincidiendo con la primera reevaluación de la enfermedad (CTC2). N=25 pacientes. Datos recogidos: Características basales CTC1 y CTC2 Evaluación radiológica Tratamiento quimioterápico Supervivencia libre de progresión y Supervivencia global Tras 34 meses de seguimiento: 18 pacientes han fallecido. 6 pacientes están vivos con enfermedad tumoral. 1 paciente está vivo libre de enfermedad tumoral.

17 ESTUDIO DE CÉLULAS TUMORALES CIRCULANTES EN SANGRE PERIFÉRICA EN PACIENTES CON CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO. ESTUDIO DE SU VALOR PRONÓSTICO Y DE SU CORRELACIÓN CON LA RESPUESTA TERAPÉUTICA CRITERIOS DE INCLUSIÓN: Pacientes mayores de 18 años. Firma de consentimiento informado por escrito. Diagnóstico de un carcinoma no de células pequeñas localmente avanzado o metastásico de pulmón. Subsidiarios de un tratamiento antineoplásico. EVALUACIÓN RADIOLÓGICA CICLOS QT SEGUIMIENTO * * Hasta fallecimiento o pérdida de seguimiento

18 CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES INCLUIDOS CARACTERÍSTICAS BASALES SEXO: VARÓN MUJER HÁBITO TABÁQUICO: NO FUMADOR EX-FUMADOR FUMADOR ECOG: N (N=25) % 84% 16% 8% 60% 32% 16% 80% 4% MEDIANA DE EDAD AL DIAGNÓSTICO: 67 AÑOS

19 CARACTERÍSTICAS DE LOS PACIENTES INCLUIDOS CARACTERÍSTICAS BASALES SUBTIPO HISTOLÓGICO: ADENOCARCINOMA OTROS ESTADIFICACIÓN T: T1 T2 T3 T4 ESTADIFICACIÓN N: NX N1 N2 N3 ESTADIFICACIÓN M: M0 M1a M1b N (N=25) % 80% 20% 12% 16% 24% 48% 36% 36% 40% 36% 16% 16% 68%

20 MEDIA CICLOS ADMINISTRADOS QT + bevacizumab 8 QT + pemetrexed 5 QT + bevacizumab + pemetrexed 11 Otros 6

21 LÍNEAS DE TRATAMIENTO RECIBIDAS N % 1º LÍNEA º LÍNEA 8 32% 3 º LÍNEA 4 16% 4 º LÍNEA 1 4%

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