Biología Molecular del Cáncer y Nuevas Dianas Terapéuticas. Inmunoterapia. Dr. Ignacio Blanco

Transcripción

1 Biología Molecular del Cáncer y Nuevas Dianas Terapéuticas Inmunoterapia. Dr. Ignacio Blanco Director, Programa de Consell Genètic en Càncer Institut Català d Oncología

2 Inmunología Tumoral

3 Inmunología y Cáncer Es muy sugerente pensar que una de las funciones fisiológicas del sistema inmune sea prevenir el crecimiento de las células transformadas (premalignas) ó destruir estas células antes de que el tumor se convierta en dañino para el organismo. Este concepto se conoce como INMUNOVIGILANCIA DEL CÁNCER. Además, Por qué no utilizar las respuestas inmunes o sus componentes efectores en el tratamiento del cáncer? Son necesarias evidencias para confirmar la importancia del sistema inmune en el control del cáncer

4 Inmunovigilancia del cáncer: Evidencias (I) Se ha constatado que la existencia de un infiltrado linfocitario a nivel tumoral se asocia con un mejor pronóstico. La respuesta inmune frente al tumor inhibe el crecimiento tumoral.

5 Inmunovigilancia del cáncer: Evidencias (II) El rechazo tumoral experimental presenta características similares a las de la inmunidad adaptativa (especificidad y memoria) y está mediada por linfocitos.

6 Inmunovigilancia del cáncer: Evidencias (II) Ratón con un tumor inducido mediante un carcinógeno químico Tumor resecado Linf. T CD8+ aislados Implante de células tumorales en el mismo ratón Células tumorales Implante tumoral en un ratón singénico Transferencia de linfocitos T en el receptor del tumor Ausencia de crecimiento tumoral crecimiento tumoral Erradicación del tumor

7 Inmunovigilancia del cáncer: Evidencias (III) Individuos con inmunodeficiencias presentan una incidencia de tumores superior al de la población general. El sistema inmune protege frente al crecimiento de los tumores.

8 Inmunovigilancia del cáncer Antígenos Tumorales Mecanismos de respuesta inmune frente al tumor Mecanismos de escape tumoral a la inmunovigilancia

9 Antígenos tumorales Células normales que presentan antígenos propios asociados al MHC No reconocido por células T Las células tumorales expresan diferentes tipos de moléculas en su superficie que pueden ser reconocidas por el sistema inmune como antígenos tumorales.

10 Antígenos tumorales Células normales que presentan antígenos propios asociados al MHC No reconocido por células T Las células tumorales pueden expresar diferentes antígenos tumorales Proteína propia mutada, oncogen Proteína propia sobreexpresada Virus oncogénicos CTL CD8 + CTL CD8 + CTL CD8 + específicos frente a antígenos víricos

11 Mecanismos inmunes y cáncer El principal mecanismo inmune implicado en la erradicación del tumor es la destrucción de las células neoplásicas por parte de linfocitos T citotóxicos específicos.

12 Mecanismos inmunes y cáncer El principal mecanismo inmune implicado en la erradicación del tumor es la destrucción de las células neoplásicas por parte de linfocitos T citotóxicos específicos. Las células APC fagocitan los antígenos y las células tumorales Antígeno tumoral Célula APC profesional Célula tumoral fagocitada coestimulador Linfocito T CD8 + Linfocitos T CD8 + específicos reconocen las células tumorales Célula tumoral Linfocito T helper CD4 + citocinas Destrucció n celular

13 Mecanismos inmunes y cáncer El principal mecanismo inmune implicado en la erradicación del tumor es la destrucción de las células neoplásicas por parte de linfocitos T citotóxicos específicos. Otros mecanismos: Linfocitos T CD4 + específicos frente a células neoplásicas Anticuerpos específicos Células Natural Killer

14 Mecanismos inmunes y cáncer El principal mecanismo inmune implicado en la erradicación del tumor es la destrucción de las células neoplásicas por parte de linfocitos T citotóxicos específicos. Otros mecanismos: Linfocitos T CD4 + específicos frente a células neoplásicas Anticuerpos específicos Células Natural Killer

15 Evasión tumoral del control inmunológico La respuesta inmune a menudo falla en su función de controlar el control del crecimiento tumoral. Ineficacia de la respuesta inmune Desarrollo, por parte del tumor, de mecanismos que le permiten evadir la respuesta inmune

16 Desarrollo de mecanismos de evasión tumoral Pérdida de producción del antígeno tumoral Variante de célula tumoral que no produce el Agtumoral No reconocimiento del tumor por parte del linfocito T Célula Tumoral Antígeno tumoral Molécula MHC Reconocimiento del antígeno tumoral y activación del linfocito T citotóxico Linfocito T específico frente al antígeno tumoral Mutaciones en el gen MHC o en los genes que intervienen en el procesamiento de los antígenos Célula tumoral MHC de clase I deficiente No reconocimiento del tumor por parte del linfocito T Producción de proteínas inmunosupresoras Inhibición de la activación de los linfocitos T Citocinas inmunosupresoras

17 Inmunología: Aplicaciones Clínicas Inmunoterapia del cáncer Las principales estrategias inmunológicas en el tratamiento del cáncer pretenden estimular las propias respuestas inmunológicas del paciente frente a su tumor de forma específica o inespecífica y/o administrar al paciente los elementos efectores (anticuerpos, células T) específicos frente al tumor.

18 Inmunología: Aplicaciones Clínicas Inmunoterapia del cáncer Las principales estrategias inmunológicas en el tratamiento del cáncer pretenden estimular las propias respuestas inmunológicas del paciente frente a su tumor de forma específica o inespecífica y/o administrar al paciente los elementos efectores (anticuerpos, células T) específicos frente al tumor. Inmunoterapia inespecífica Inmunoterapia activa específica Inmunoterapia pasiva específica Inmunoterapia adoptiva

19 Inmunoterapia del cáncer Inmunoterapia inespecífica Citoquinas Interferones, TNF, IL-2, IL-12, GM-CSF Levamisole, Leukovorin BCG

20 Inmunoterapia del cáncer Inmunoterapia activa específica: VACUNAS La vacunación es el proceso de estimular la generación de respuestas inmunes adaptativas frente a gérmenes mediante la exposición a formas no patogénicas o componentes de los gérmenes. Célula Tumoral

21 Inmunoterapia del cáncer Inmunoterapia activa específica: VACUNAS

22 Inmunoterapia del cáncer Inmunoterapia activa específica Incrementar inmunogenicidad del tumor. TERAPIA GÉNICA

23 Inmunoterapia del cáncer Inmunoterapia pasiva específica

24 Citotoxicidad celular mediada por anticuerpos Macrófago Citotoxicidad mediada por el complemento Célula Tumoral toxinas quimioterápicos inmunotoxinas Fármaco activo Profármaco Enzima isótopós radioactivos radioinmunoterapia

25 Inmunoterapia del cáncer Inmunoterapia adoptiva

26 Inmunoterapia del cáncer Inmunoterapia adoptiva

27 Biopsia Tumoral IL-2 TIL Sangre Periférica rica Células mononucleares IL-2 LAK

28 Institut Català d Oncologia ICO l Hospitalet Hospital Duran i Reynals Gran Via de l Hospitalet, l Hospitalet de Llobregat ICO Badalona Hospital Germans Trias i Pujol Ctra. del Canyet s/n Badalona ICO Girona Hospital Doctor Trueta Av. França s/n Girona