UNA NUEVA ESTRATEGIA ANTITUMORAL BASADA EN EL USO, COMO DIANA, DE LA MOLÉCULA LEUCOCITARIA INDUCIDA POR ACTIVACIÓN CD69
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- Sergio Hernández Juárez
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1 UNA NUEVA ESTRATEGIA ANTITUMORAL BASADA EN EL USO, COMO DIANA, DE LA MOLÉCULA LEUCOCITARIA INDUCIDA POR ACTIVACIÓN CD69 Investigadora principal: Dra. Pilar Lauzurica Gomez Facultat de Biologia UB Duración: 3 años
2 1. Resumen Este proyecto, tal como se propuso, se ha enfocado a la identificación de poblaciones celulares y mediadores funcionales del sistema inmune activados por CD69. La actividad de modulación inmune de CD69 se ha analizado utilizando anticuerpos anti-cd69 y moléculas solubles de CD69 que inducen o bloquean la señalización de CD69, incluyendo los que inhiben la expresión de CD69 los anti-cd69 que eliminan las células CD Resultados Mecanismo de acción del anti-cd69 mab2.2. Se han realizado experimentos a fin de comprobar si el tratamiento con anticuerpos monoclonales (mab) anti-cd69 podría tener un efecto antitumoral mediado por la regulación de la activación o de la función de células T inducida por antígenos específicos tumorales. Con el fin de comparar la contribución relativa del efecto del anticuerpo en la función efectora específica de antígeno tumoral respecto a la inespecífica, hemos utilizado el modelo de tumor Eµ-myc-GFP-OVA y el de Eµ-myc-GFP, 2
3 inoculado por inyección intravenosa de células tumorales en ratones que recibieron, 4 días más tarde, tratamiento con anti-cd69 mab2.2. Un día después se les transfirieron células citotóxicas (CTL) OT-I. Como se observa en la figura 2, el anticuerpo tuvo un efecto beneficioso cuando el tumor no expresaba el antígeno que las células T citotóxicas reconocen (OVA), y en cambio, cuando el tumor expresa OVA había incluso un efecto negativo. Esto sugiere un papel regulador de CD69 en la respuesta específica al antígeno, mientras que tiene un papel estimulante en respuesta inmune no específica de antígeno. El hecho de que CD69 se exprese en las células T inmediatamente después de la activación a través de su TCR, en la activación de linfocitos T naive en periferia, también en un contexto tolerogénico, podría apuntar a una función de CD69 en la regulación de la activación inducida por antígeno. Además, se ha observado que CD69 se expresa en células dendríticas activadas, por lo que es posible que tenga un efecto sobre el potencial inmunoestimulador de estas células presentadoras (APC). Para evaluar el efecto de los anticuerpos en la activación de las células T in vitro, se midió su proliferación en experimentos de cocultivo de dendríticas derivadas de médula ósea con GM-CSF (BMDC) o de células dendríticas convencionales y plasmocitoides purificadas ex vivo, junto con células T OT- I CD8+ o células T OT-II CD4+ (ambas transgénicos para TCR específicos 3
4 de un péptido de la ovoalbúmina [OVA]), en presencia o ausencia de anti- CD69 mab2.2 y del ligando de TLR-9 CpG, que induce la expresión CD69 en las células dendríticas. La proliferación de las células T, medida por la dilución del colorante CFSE, no se vio afectada por el anti-cd69 mab2.2. Hemos estudiado también si el tratamiento con anti-cd69 tiene algún efecto sobre la expresión de moléculas coestimuladoras de BMDC tratadas con diferentes concentraciones de GpC. La expresión de CD86 y CD40 no se alteró en presencia de anticuerpo (datos no mostrados). In vivo, se analizó el efecto del tratamiento de anticuerpos sobre la proliferación de células T CD8+ OT-I transferidas a ratones portadores de tumor B16-OVA, en los que se puede ver el efecto sobre la presentación cruzada del antígeno tumoral (OVA) en la respuesta proliferativa de las T CD8+. Como se observa en la figura 1, el tratamiento con anti-cd69 mab2.2 no tuvo efecto en la proliferación en respuesta al antígeno tumoral de células T CD8+ transferidas, analizada en los ganglios linfáticos que drenan el tumor. En conjunto, estos resultados indican que el tratamiento con anti-cd69 mab no tendría un efecto de aumento de presentación de antígenos tumorales, coestimulación o respuesta de las células T inducidas. Parece, por tanto, que el anticuerpo actúa de una manera antígeno inespecífica. Para evaluar esto directamente, se transfirieron células T CD8+ OT-I o células T CD4+ DO11.10 (ambas transgénicos específicos para un péptido de OVA) en ratones receptores que se trataron o no con el anticuerpo, pero que no fueron inoculados con el antígeno OVA. 4
5 En la figura 3A se muestra cómo el tratamiento provocó una proliferación independiente de antígeno. De forma relevante, la proliferación fue acompañada por un aumento en la producción de IFNγ (3B), un importante inductor de apoptosis en tumores y activador de la respuesta antitumoral. Las células inducidas a proliferar no aumentaron otros marcadores de activación, como CD25, y su fenotipo era de células T CD8+ o CD4+ de memoria (CD44Hi, 3C). Las células T CD8+ CD44Hi proliferan y producen IFNγ en respuesta a IFNαβ e IL-15, secretadas por las células del sistema inmune innato en respuesta a una variedad de estímulos. El uso de ratones receptores CD69+/+ o CD69-/ - y células T transgénicas de donantes CD69+/+ o CD69-/-, indicó que la expresión de CD69 en las células T era necesaria para el efecto proliferativo de los anticuerpos en células T CD44Hi, con un efecto directo en una pequeña parte de las células T, pero que la respuesta máxima se alcanzaba cuando tanto los receptores como los donantes eran CD69+/+ (3D). Esto apunta a un efecto sinérgico del anticuerpo, que actuaría tanto en células del recipiente como en las células T. Nuestra hipótesis es que, primeramente, el anti-cd69 mab2.2 podría actuar en las células del ratón receptor, induciendo en ellas la producción de citoquinas que, por sí solas, no son suficientes para inducir la proliferación de células T CD44Hi, pero pueden inducir la expresión de CD69. Estas células, entonces serían a su vez diana del anticuerpo, que, finalmente, induciría la proliferación. Conforme a la acción del anti-cd69 mab2.2 en células T, el análisis por Western Blot de células T activadas con anti-cd69 mab2.2 muestra la inducción de la fosforilación de ERK1/2 (figura 4). 5
6 Al analizar las poblaciones de células endógenas que podrían ser dianas del anticuerpo en ratones en estado basal, observamos que CD69 se expresa en todas las células dendríticas plasmocitoides, importantes productoras de IFN de tipo I, en todas las células NK, y en un pequeño grupo de células T CD4+. Este subconjunto de células T CD4+ no son, al menos, las únicas células diana directas de los anticuerpos, ya que el tratamiento con el anticuerpo también indujo proliferación de células T CD8+ OT-I transferidas a recipientes RAG1-/- (presente además de la proliferación homeostática esperada debida a la ausencia de linfocitos T y B en estos ratones; datos no mostrados). Para probar si dendríticas plasmocitoides y NK podrían ser dianas de anti-cd69 mab2.2 y mediar su efecto, se realizaron transferencias en ratones tratados con anticuerpos eliminadores de células plasmocitoides y NK. Como se observa en la figura 5, la eliminación de células plasmocitoides redujo la proliferación inducida por el anticuerpo en ganglios y bazo, y la eliminación de células NK la disminuyó en el bazo. Este resultado no se contradice con el hecho de que el anticuerpo no aumente la expresión de moléculas coestimuladoras en BMDC, ya que las dendríticas plasmocitoides no están representadas en las BMDC maduradas con GM-CSF y, de todas maneras, la producción de citoquinas puede no ser paralela a la expresión de moléculas coestimuladoras. Las células dendríticas plasmocitoides pueden ejercer un efecto inmunesupresor en respuesta a los tumores, ya que son células importantes en la activación de la respuesta inmune mediante la secreción de IFNαβ, y sustancias que inducen la secreción, como el CPG, inducen respuesta antitumoral. De manera consistente con la acción del anticuerpo sobre células dendríticas plasmocitoides, la inyección de complejos anti-cd69 mab-cd69 recombinante soluble disminuyeron sustancialmente y preferentemente la cantidad de estas células. 6
7 En una traducción a un escenario humano, se analizó el efecto del tratamiento con anti-cd69 mab sobre la secreción de IFNγ en PBL humanos. Como se muestra en la figura 6, el anti-hcd69 mab2.8, equivalente al antimcd69 Ab2.2 (IgG1), indujo la internalización de CD69 (figura 6A) y una importante producción de IFNγ para hpbl tratados con diferentes PMA (figura 6B). Tanto las células T CD8+ como las NK fueron responsables de esta producción (figura 6C). El anti-cd69 mab2.2 sirvió de control. El antihcd69 mab2.22 (IgG2a) también indujo internalización de CD69 y secreción de IFNγ, aunque en menor medida. Esta producción de IFNγ fue inhibida por la wortmanina, señalando que la vía de la PI 3-quinasa participa en este proceso. Debemos darle importancia al hecho de que los anticuerpos antihumano CD69 mab inducen un gran aumento de la proliferación de células NK (datos no mostrados). 7
8 Tratamiento de leucemias CD69+ con anticuerpos eliminadores anti- CD69. Un gran número de leucemias expresan CD69 en la superficie celular, lo que las hace posibles dianas para su eliminación. Hemos caracterizado un anti- CD69 mab eliminador de células CD69+: el anti-cd69 mab2.1 (IgG2b). A diferencia del anti-cd69 mab2.2 (IgG1), el anti-cd69 mab2.1 no induce la internalización de CD69 (figura 7A). Experimentos con ratones CD69-/- inoculados por vía intraperitoneal con la línea de células T RMA-S CD69 +/+ pusieron de manifiesto que, a diferencia del anti-cd69 mab2.2, el efecto del anti-cd69 mab2.1 es directo en la eliminación de las células del tumor CD69+ (datos no mostrados). El tratamiento con anticuerpos anti-cd69 mab2.1 de ratones C57BL/6 portadores de tumores RMA-S fue capaz de reducir la progresión del tumor, eliminar las células tumorales y aumentar la supervivencia. Identificación de dianas de CD69 en células Treg por su perfil de expresión. Las células T reguladoras (Treg) limitan la inmunidad antitumoral. El factor de transcripción FoxP3 es un marcador de células T CD4+ reguladoras. Nuestro análisis de los linfocitos infiltrados en melanomas humanos mostró que más del 60% son células T CD3+, y de ellas, el 60% son CD69+. Dentro de las células infiltrantes, el 30% son células T CD4+ y el 36% de ellas expresa CD69. Aproximadamente el 70% de células T CD4+ CD69+ coexpresa CD25. Células Treg purificadas de ratones FoxP3-GFP se utilizaron como fuente de células supresoras en un ensayo de supresión in vitro y se mantuvieron en presencia o ausencia de anti-cd69 #2.2mAb. El análisis de genoma completo mostró que en estas células el anticuerpo indujo de forma importante varias moléculas que se requieren para una máxima función de células T reguladoras, como Lag3 y CCR8. 8
9 3. Relevancia y posibles implicaciones clínicas de los resultados finales obtenidos CD69 es expresado por leucocitos infiltrados en tumores y en órganos linfoides que drenan tumores. Pero estas células no están activadas para eliminar tumor, sino, al contrario, son anérgicas o incluso ejercen un efecto inmunosupresor que favorece el crecimiento de tumores. En este trabajo hemos utilizado CD69 como diana para activar las células inmunes implicadas en la respuesta antitumoral. Hemos encontrado que el anti-cd69 mab2.2 incrementa la respuesta antitumor en un modelo de tumor de linfoma Eµ-myc y provoca la activación de células T y la secreción de IFNγ a través de su acción sobre células dendríticas plasmocitoides y células NK. En células humanas, el anti-cd69 mab2.8 también provoca secreción de IFNγ por parte de células T CD8+ y células NK y también un incremento importante de la proliferación de células NK. Estos resultados sugieren aplicaciones prometedoras para los anticuerpos anti-cd69 en terapia antitumoral, probablemente siendo las dianas células dendríticas plasmacitoides. Así, sustancias que provocan la producción de IFN-de tipo I potencian la respuesta antitumoral y están siendo utilizadas en la inmunoterapia contra el cáncer (Cytokine & Growth Factor Reviews 13 [2002] , Review) y es muy probable que sean las dendríticas plasmacitoides los mediadores principales de este efecto, ya que son los productores principales de IFN-I. Se cree que inducen a las células NK a matar células tumorales, y a las dendríticas mieloides activar células T. Cuando se activan, tanto las células NK como las células T producen IFNγ, una citoquina clave en la respuesta antitumoral. Las células reguladoras T (Treg) son también importantes mediadores de inmunosupresión en la respuesta a tumores. Un porcentaje alto de Treg infiltradas en tumores y en nódulos drenantes de tumores expresan CD69. 9
10 El tratamiento de Treg purificadas con anti-cd69 mab2.2 aumentó la expresión de Lag3 y CCR8, reguladores importantes de la función de estas células. (Immunity Oct;21[4]:503-13; J. Exp. Med Sep17;194[6]:847-53). La caracterización de las vías inducidas por la interacción con CD69 representa un desafío para una mejor comprensión de una estrategia terapéutica basada en el uso de anticuerpos anti-cd69. Aparte del efecto de la interacción con CD69 en células inmunes para modular su respuesta antitumoral, también hemos explotado el hecho de que muchas leucemias sean CD69+ para probar una terapia basada en el uso de anticuerpos que eliminan células CD69+. Nuestro anti-cd69 mab2.1 directamente elimina células de tumores hematopoyéticos CD69+, reduce el crecimiento de los tumores y aumenta la supervivencia de los ratones. Actualmente estamos reproduciendo estos resultados en el modelo de ratón humanizado SCID-NOD. 4. Publicaciones Vega-Ramos J., Alari Pahissa E., Esplugues E and P Lauzurica (2010). Treatment of CD69+ leukemia with anti-cd69 depleting antibodies. (sometido para su publicación). Alari Pahissa E., Vega-ramos J., Albentosa A., Villadangos J. and P. Lauzurica (2010). Stimulatory role of CD69 in the antigen unspecific anti-tumour response (en preparación). 10
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