Inmunología de transplantes. Dra. Cecilia Sepúlveda C. 2 mayo 2001

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María Josefa Ortíz Valdéz
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1 Inmunología de transplantes Dra. Cecilia Sepúlveda C. 2 mayo 2001

2 Definiciones básicas Transplante: proceso de tomar cél, tejidos u órganos (el Tx o injerto) de un individuo y colocarlos en otro diferente (generalmente) Donante: individuo del cual proviene el Tx Receptor: individuo que recibe el Tx Tx ortotópico: ubicación anatómica normal Tx heterotópico: ubicación diferente Procuramiento: proceso obtención órganos

individuo del cual proviene el Tx Receptor: individuo que recibe el Tx Tx ortotópico:

3 Inmunología de Transplantes RI del receptor a los tejidos del donantees una limitante mayor al éxito de los Tx Fracaso Tx de piel de donantes no relacionados a receptores quemados, en 1-2 semanas----> necrosis del Tx Modelos experimentales: Falla del Tx se debe a reacción inflamatoria que se denomina rechazo

relacionados a receptores quemados, en 1-2 semanas----> necrosis del Tx

4 Estudios de Medawar: Tx piel en modelos animales Rechazo es una forma de inmunidad adaptativa Primer Tx piel de cepa A a cepa B: rechazo en 7-10 días: RI primaria Segundo Tx: rechazo en 2-3 días. RI secundaria= memoria inmunológica Nuevo Tx de otro donante, nuevo primer rechazo= RI específica

días: RI primaria Segundo Tx: rechazo en 2-3 días.

5 Estudios de Medawar: Tx piel en modelos animales Capacidad de montar segundo rechazo puede ser transferida adoptivamente: linfocitos de cepa A previamente transplantada a cepa A naîve

6 Respuesta inmune a aloinjerto RI a aloag es tanto humoral como celular. En general más importante la RI celular Qué Ag de Tx estimulan la alorreactividad? Qué tipos de linfocitos responden? Porqué los individuos reaccionan tan fuertemente a los aloag?

7 Vocabulario básico Tx autólogo o autotransplante Tx singeneico: entre individuos genéticamente idénticos o singeneicos Tx alogeneico o alotransplante: entre individuos de la misma especie genéticamente diferentes Tx xenogeneico o xenotransplante: entre inidivicuos de especies diferentes Aloantígenos: moléculas alotx reconocidas como extrañas. XenoAg

de la misma especie genéticamente diferentes Tx xenogeneico o xenotransplante: entre

8 Vocabulario básico Aloantígenos: moléculas alotx reconocidas como extrañas Xenoantígenos: moléculas de los xenotx reconocidas como extrañas Linfocitos y Ac que reconocen a los aloantígenos= alorreactivos Linfocitos y Ac que reconocen los xenoantígenos= xenorreactivos

extrañas Linfocitos y Ac que reconocen a los aloantígenos=

9 Inmunología del Tx alogeneico Es muy intensa Tanto celular como humoral Bases moleculares: reconocimiento del Tx como propio o extraño está determinado por genes MHC Genes MHC se expresan codominantemente y son polimórficos

del Tx como propio o extraño está determinado por genes

10 Inmunología del Tx alogeneico Cél u órganos transplantados entre individuos de una misma cepa pura nunca se rechazan Cél u órganos transplantados entre individuos de diferentes cepas puras casi siempre son rechazados La descendencia de dos cepas puras diferentes nunca rechaza Tx parentales, pero padres rechazan los de hijos mezclas

diferentes cepas puras casi siempre son rechazados La descendencia de dos cepas

11 Qué ocurre en el transplante? Los transplantes expresan las mol MHC del donante: 2 vías de reconocimiento Ag Presentación directa: reconocimiento mol MHC intactas del donante mostradas por las CPA del donante Presentación indirecta: hay procesamiento proteínas MHC del donante por las CPA del receptor y presentación con sus MHC

Presentación directa: reconocimiento mol MHC intactas del donante mostradas por

12 Presentación directa de aloantígenos El reconocimiento directo de mol MHC extrañas ocurre por reacción cruzada de un TCR que fue seleccionado para reconocer un MHC propio más un péptido extraño MHC alogeneico con péptido unido puede imitar el determinante formado por un MHC propio más un péptido extraño Mol MHC expresadas en mbs normalmente tiene péptidos unidos. Hay evidencias experimentales que esto ocurre

alogeneico con péptido unido puede imitar el determinante formado por un MHC propio más un péptido

13 Presentación indirecta del aloantígeno MHC alogeneicas son reconocidas como Ag proteicos extraños convencionales Son procesadas y presentadas igual que, por ej., Ag proteicos microbianos. Son procesadas por CPA del receptor vía vesículas endosómicas y presentados por MHC clase II a cél CD4+. También vía MHC clase I a cél CD8+ Cada MHC --> múltiples péptidos, cada uno reconocido por diferentes cél T

Son procesadas por CPA del receptor vía vesículas endosómicas y presentados por MHC clase II a cél

14 Mecanismos efectores del rechazo de alotx Participan cél TCD4+, TCD8+ y Ac Por razones históricas, rechazo se clasifica sobre base histopatología y curso temporal Rechazo hiperagudo Rechazo agudo Rechazo crónico

rechazo se clasifica sobre base histopatología y

15 Rechazo hiperagudo Se caracteriza por hemorragia y oclusión trombótica circulación Tx en min/horas de las anastomosis doanate/receptor Mediado por Ac preexistentes en la circulación del receptor que se unen a Ag endotelio donante Unión del Ac al endotelio activa el C---> daño endotelial, inflamación y trombosis

Ac preexistentes en la circulación del receptor que se unen a Ag endotelio

16 Rechazo agudo Proceso de injuria vascular y parénquima, mediado por cél T, macrófagos y Ac Usualmente después de primera semana Rol principal cél T CD4+ y CD8+ activadas ---> lisis directa o por citoquinas que reclutan y activan cél inflamatorias

primera semana Rol principal cél T CD4+ y CD8+ activadas --->

17 Rechazo crónico Se caracteriza por fibrosis con pérdida de la estructura normal del órgano o tejido, en un período de tiempo más prolongado, generalmente 6 meses-1 año después Patogénesis se conoce poco: proliferación cél musculares íntima=arterioesclerosis acelerada o de injerto Forma especializada de DTH?

generalmente 6 meses-1 año después Patogénesis se conoce poco: proliferación

18 Rechazo crónico Forma especializada de DTH?: linfocitos activados por aloag de pared vascular inducen a macrófagos a secretar factores crecimiento músculo liso Cicatrización post-necrosis del rechazo agudo?. Macrófagos activados secretan factores de crecimiento como PDGF-> proliferación fibroblastos y síntesis colágeno

secretar factores crecimiento músculo liso Cicatrización post-necrosis del

19 Prevención y tratamiento rechazo SI competente del receptor---> alguna forma de rechazo Estrategias para evitar o retardar el rechazo: inmunosupresores y mayor compatibilidad posible: minimizar la intensidad de la reacción alogeneica

evitar o retardar el rechazo: inmunosupresores y mayor

20 Prevención y tratamiento rechazo Inmunosupresión.: mejor método para prevenir y manejar rechazo Drogas que inhiben o lisan las cél T: ciclosporina, FK-506, rapamicina, mofetil micofenolato, anti_cd3, anti-cd25, anti- Rc IL-2 Drogas antiinflamatorias: corticosteroides

o lisan las cél T: ciclosporina, FK-506, rapamicina, mofetil

21 Prevención y tratamiento rechazo Dramática mejoría sobrevida Tx. Previo a uso ciclosporina tasa sobrevida a un año donante-cadáver era 50-60%, vs 90% con donante vivo relacionado. Ahora 90% Inmunosupresión aumenta susceptibilidad a infecciones virales y Tu asociados a virus

22 Reducción inmunogenicidad Mejor compatibilidad por selección donante-receptor Compatibilidad grupos sanguíneo ABO Búsqueda de Ac preformados=crossmatching Tipificación HLA= mayor número de alelos iguales--> mejor sobrevida, especialmente HLA-A, B y DR (6 alelos)

23 Inducción de tolerancia o supresión donante-específica Rechazo puede prevenirse haciendo receptor tolerante a los aloag del Tx Experimentalmente animales neonatales toleran Tx de por vida Pacientes transfundidos con leucocitos alogeneicos: menor incidencia rechazo Bloqueo señales coestimuladoras Facilitado por la Universidad de Chile

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