Descubra la vía PD-1 y su papel en el cáncer

Transcripción

1 Descubra la vía PD-1 y su papel en el cáncer La evolución de conocimiento sobre el sistema inmunológico nos ofrece un mejor entendimiento de su papel en la lucha contra ciertos tipos de cáncer. 1 Las vías de puntos de control inmunológico pueden regular la actividad de los linfocitos T durante la respuesta inmune del cuerpo. 2,8 Los tumores pueden evadir la respuesta inmune del cuerpo aprovechando la ruta de los puntos de control de PD-1. 2,8 Las células tumorales han demostrado la variación de los niveles de expresión de PD-L1; la significancia de la expresión del PD-L1 sigue siendo un área importante dentro de la investigación oncológica. 2,14,18 20 MSD Oncología está comprometido con la realización de investigaciones continuas sobre la inmunología del cáncer, incluyendo su papel en la vía de PD-1. MSD Oncología D.R Merck Sharp & Dohme Corp., una subsidiaria de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., E.U.A. Todos los derechos reservados. Prohibida su reproducción parcial o total. Merck Sharp & Dohme de México, S.A. de C.V. Av. San Jerónimo 369, Piso 8, Col. La Otra Banda, C.P , México, D.F ONCO

2 Descubra la vía PD-1 y su papel en el cáncer

3 El papel de la inmunología en el cáncer La evolución de conocimiento sobre el sistema inmunológico nos ofrece un mejor entendimiento de su papel en la lucha contra ciertos tipos de cáncer. 1 Por ejemplo, muchos tumores expresan múltiples antígenos que no se expresan en el tejido normal, sugiriendo la oportunidad de respuestas inmunes. 2,3 Aunque ciertos tumores pueden inducir una respuesta inmune, algunos de ellos pueden evadir la inmunovigilancia y proliferar en pacientes inmunocompetentes. 1,4 Uno de los factores que contribuye al crecimiento del tumor pudiera ser la supresión inmunológica dentro del microambiente del tumor como resultado de la interacción tumoral con el sistema inmunológico. 5,6 Algunos tumores pueden evadir la respuesta inmune activando los puntos de control inmunológico. 1. Las células tumorales expresan múltiples antígenos que no se expresan en el tejido normal. 2,7 2. Las células presentadoras de antígenos capturan los péptidos antigénicos y activan los linfocitos T específicos del antígeno A continuación, los linfocitos T activados destruyen las células tumorales mediante mecanismos efectores antitumorales. 5,6 4. Algunos tumores pueden evadir la respuesta inmune. Un mecanismo que los tumores pueden utilizar involucra la activación de los puntos de control inmunológico, que funcionan en diferentes fases en la respuesta inmune para regular la actividad de los linfocitos T. 2,7 2

4 Célula tumoral 1 Inmunología en cáncer Punto de control inmunológico 4 Antígeno específico del tumor Célula presentadora del antígeno (CPA) Antígeno específico del tumor Linfocito T desactivado Complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) 2 3 Linfocito T activado Receptor del linfocito T 3

5 Las vías de puntos de control inmunológico pueden regular la actividad de los linfocitos T durante la respuesta inmune del cuerpo 2,8 Se cree que la función de la vía PD-1 es fundamentalmente regular la fase efectora de la actividad del linfocito T. 10 Los puntos de control inmunológico, como el CTLA-4, PD-1, GITR y GAL-3, funcionan en diferentes fases de la respuesta inmune para regular la duración y nivel de respuesta de los linfocitos T. 2,8,9 El ALTC-4 regula principalmente los linfocitos T durante la fase de preparación (etapa inicial) de la activación en los nodos linfáticos y se cree funciona como un interruptor de apagado, desactivando ampliamente la actividad de los linfocitos T para limitar la autoinmunidad. 2,10,11 La PD-1 regula principalmente la actividad del linfocito T durante la fase efectora de la respuesta inmunológica y puede desactivar la actividad de los linfocitos T específicos del antígeno en el microambiente del tumor. Se cree que el papel normal de la activación de PD-1 es el de la supresión de la actividad del linfocito T en los tejidos periféricos para limitar el daño tisular colateral durante la respuesta inmune. 2,8,10 Diferentes puntos de control inmunológico como el RTIG y GAL-3 también están siendo estudiados por su potencial papel en la respuesta inmune antitumoral, así como en la evasión inmunológica tumoral. 2,9 El GAL-3 se expresa altamente en los linfocitos Treg (que colaboran para prevenir la autoinmunidad), en donde se cree, son importantes en la amplificación de la actividad inmunosupresora; el GAL-3 está asociado con la inhibición de la actividad efectora del linfocito T y puede inducir anergia en este linfocito. 2 El RTIG es un receptor de punto de control inmunológico co-estimulante que se cree, optimiza la proliferación de los linfocitos T y la función efectora; la activación del RTIG puede regular negativamente la actividad inmunosupresora de los linfocitos T Treg. 9 ALTC-4 = Antígeno asociado al linfocito T citotóxico 4; PD-1 proteína de muerte celular programada 1; RTIG = receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides; GAL-3 = gen de activación del linfocito 3. 4

6 Célula tumoral PD-1 Linfocito T desactivado Vía de punto de control inmunológico Linfocitos T activados De N Engl J Med, Ribas, Tumor immunotherapy directed at PD-1, 366: Derechos reservados 2012 Massachusetts Medical Society. Reimpreso con permiso de Massachusetts Medical Society. 5

7 Los tumores pueden evadir la respuesta inmune del cuerpo aprovechando la vía de punto de control de PD-1 2,8 Las últimas investigaciones han identificado a la PD-1 como una vía de punto de control inmunológico que las células tumorales pueden explotar para evadir la inmunovigilancia. 7,8 Los tumores pueden bloquear las respuestas inmunes mediante la vía de punto de control inmunológico de PD-1 expresando los ligandos dobles de PD-1 (PD-L1 y PD-L2). 7,12 14 Los ligandos PD-L1 y PD-L2 se interconectan con el receptor de PD-1 en los linfocitos T para desactivarlos, lo que puede permitir que los tumores evadan la respuesta inmune. 2,7,15,16 El PD-L1 se expresa en muchas células tumorales y puede suprimir la actividad del linfocito T específico del tumor vinculándose a la PD-1 en el microambiente tumoral. 7,12,15 El PD-L2 también puede tener un papel colaborativo con los tumores para evadir la respuesta inmune. 15,17 La interconexión del receptor de PD-1 por parte de sus ligandos PD-L1 y PD-L2 puede suprimir la actividad del linfocito T en el microambiente tumoral. 7,8,15,16 Tanto PD-L1 como PD-L2 conectan al receptor de PD-1 con los linfocitos T para desactivarlos y potencialmente bloquear una respuesta inmune. 2,7,15,16 PD-L1 = ligando de muerte celular programada 1; PD-L2 = ligando de muerte celular programada 2. 6

8 Microambiente tumoral PD-L2 PD-L1 Receptores de PD-1 Complejo mayor de histocompatibilidad Antígeno específico del tumor Receptor de linfocito T PD-L1 El papel de PD-1 en el cáncer Activación Linfocito T Inactivación Respuesta inmune de bloqueo 7

9 PD-L1 se expresa en algunas células tumorales 2 Las células tumorales han demostrado niveles variables de expresión del PD-L1. 14,18 20 La significancia de la expresión del PD-L1 sigue siendo un área importante en la investigación oncológica 2 Linfocito T activado Receptor de PD-1 Linfocito T desactivado 8

10 PD-L1 expresión en cáncer 9 PD-L1

11 Notas 10

12 Notas Referencias: 1. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5): Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4): Ho M-Y, Tang S-J, Sun K-H, y cols. Immunotherapy for lung cancers. J Biomed Biotechnol. 2011;2011: Topalian SL, Weiner GJ, Pardoll DM. Cancer immunotherapy comes of age. J Clin Oncol. 2011;29(36): Aris M, Barrio MM, Mordoh J. Lessons from cancer immunoediting in cutaneous melanoma. Clin Dev Immunol. 2012;2012: Disis ML. Immune regulation of cancer. J Clin Oncol. 2010;28(29): Keir ME, Butte MJ, Freeman GJ, y cols. PD-1 and its ligands in tolerance and immunity. Annu Rev Immunol. 2008;26: Quezada SA, Peggs KS. Exploiting CTLA-4, PD-1 and PD-L1 to reactivate the host immune response against cancer. Br J Cancer. 2013;108(8): Schaer DA, Murphy JT, Wolchok JD. Modulation of GITR for cancer immunotherapy. Curr Opin Immunol. 2012;24(2): Ribas A. Tumor immunotherapy directed at PD-1. N Engl J Med. 2012;366(26): Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin Immunol. 2012;24(2): Zou W, Chen L. Inhibitory B7-family molecules in the tumour microenvironment. Nat Rev Immunol. 2008;8(6): Rosenwald A, Wright G, Leroy K, y cols. Molecular diagnosis of primary mediastinal B cell lymphoma identifies a clinically favorable subgroup of diffuse large B cell lymphoma related to Hodgkin lymphoma. J Exp Med. 2003;198(6): Nomi T, Sho M, Akahori T, y cols. Clinical significance and therapeutic potential of the programmed death-1 ligand/programmed death-1 pathway in human pancreatic cancer. Clin Cancer Res. 2007;13(7): Latchman Y, Wood CR, Chernova T, y cols. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat Immunol. 2001;2(3): Murphy K, Travers P, Walport M. Janeway s Immunobiology. 7th ed. New York, NY: Garland Science Taylor & Francis Group LLC; Rozali EN, Hato SV, Robinson BW, y cols. Programmed death ligand 2 in cancerinduced immune suppression. Clin Dev Immunol. 2012;2012: Loos M, Langer R, Schuster T, y cols. Clinical significance of the costimulatory molecule B7-H1 in Barrett carcinoma. Ann Thorac Surg. 2011;91(4): Dong H, Strome SE, Salomao DR, y cols. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002;8(8): Thompson RH, Kuntz SM, Leibovich BC, y cols. Tumor B7-H1 is associated with poor prognosis in renal cell carcinoma patients with long-term follow-up. Cancer Res. 2006;66(7):