El Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC)

Transcripción

1 El Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC) Sumario Descubrimiento del Complejo Principal de Histocompatibilidad Estructura de las moléculas del MHC Organización en el genoma de los genes que codifican las moléculas del MHC

2 Complejo Principal de Histocompatibilidad El Complejo Principal de Histocompatibilidad es una región de genes muy polimórficos cuyos productos se expresan en la superficie de casi todas las células del organismo. Las moléculas producto de estos genes, tienen como función, regular la respuesta del sistema inmune, especialmente la respuesta mediada por células T.

3 Reconocimiento dual de un péptido antigénico, la célula T específica para ese antígeno lo reconoce en el surco de la molécula del MHC correspondiente. Residuos en cel T de contacto con el Ag Residuos del MHC polimórficos que contactan a célula T Zona de Anclaje del péptido Residuos de contactos en MHC Receptor de Ag en cel T MHC Péptido

4 Restricciones de la actividad citotóxica por el MHC Experimentos de Zinkennagel y Doherty Virus de la coriomeningitis linfocitaria Nature 1974 y en J. Exp. Med 1975 LφT específicos para el virus de una cepa A ó B, lisan sólo células diana singénicas infectadas por el virus de la cepa correspondiente. Los LφT no lisan células no infectadas y no son aloreactivos Esto es: un LφT reconoce a un Ag peptídidos sólo cuando está unido a una forma alélica de una molécula del MHC propio. Este es el fenómeno de restricción por el MHC

5 Resumen de los experimentos de Zinkennagel y Doherty Células del bazo (efectoras) Cepa A (inmunizada) Cepa B (inmunizada) Fibroblastos (dianas) Cepa A infectada Cepa B infectada Lisis por 51 Cr libre + + Cepa A (inmunizada) Cepa B (inmunizada) Cepa B infectada Cepa A infectada - - -

6 Distribución celular de las moléculas del MHC Las moléculas del MHC I están expresadas en todas las células somáticas.del organismo, aunque su nivel de expresión puede variar de un tipo de célula a otro. El nivel más alto de expresión, lo tiene los linfocitos, (5 x 10 5 ), mientras que los fibroblastos, células de los músculos, hígado, expresan bajos niveles de MHC I. Un pequeño grupo de células carecen de estas moléculas en ciertos estadios de maduración, como eritrocitos, esperma y neuronas. Las moléculas del MHC II de forma constitutiva o inducida sólo aparece en las células presentadoras de Antígeno. Las células dendríticas siempre tienen altas expresiones de MHC II, las células B aumentan su expresión cuando están activadas y los macrófagos sólo se inducen cuando están activados.

7 Las moléculas del MHC Las moléculas del MHC de las dos clases tienen distintas estructuras en sus subunidades, pero una estructura tridimensional similar

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9 Patrón de Plegamiento de los polipéptidos del MHC 1 A) Surco de enlace del péptido B) Dominio α 1 Dominio α 1 Dominio α 2 α hélice Hoja β Dominio α 2 β 2 microglobulina Dominio α 3

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11 Características de los péptidos p ptidos antigénicos nicos enlazados a las moléculas del MHC Los péptidos aislados de las moléculas del MHC I tienen: de 9 10 a.a. todos los péptidos aislados de un tipo de alelo del MHC I, tienen características estructurales comunes entre sí y difieren de los aislados de otros alelos. las uniones e interacciones hidrofóbicas y electrostáticas estabilizan al péptido en el surco; pero la unión es reversible en ciertas condiciones.

12 Características de los péptidos antigénicos enlazados a las moléculas del MHC II de 13 a.a 18 a.a. (pueden ser hasta 30) En MHC II no se describen los a.a. invariantes en el surco que enlazan los extremos del péptido. Péptidos extraídos de surcos del MHC II, muestran secuencias que tienen un grupo central de aproximadamente 13 a.a, que determinan las habilidades de un péptido dado para enlazar a una tipo de MHC II, independientemente del tamaño del péptido.

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14 Los genes que regulan la expresión de las moléculas del MHC en humanos y en murinos En humanos HLA En murinos H-2

15 El MHC en humanos y murinos Los productos de los genes del HLA (humano) y del H-2 (murino) resultan estructural y funcionalmente homólogos. Específicamente: HLA-I: A, B y C son semejantes a H-2: K, D y L HLA-II: DP,DQ y DR semejantes a H-2: I-A e I-E

16 Organización del mapa genómico del MHC

17 El polimorfismo y la poligenia del MHC constituyen ventajas evolutivas que hacen más m s eficiente al SI Un individuo homocigoto tendría por la poligenia en total 3 posibles moléculas diferentes del MHC I en sus células, una por cada locus A, B y C. Debido al polimorfismo, si el individuo es heterocigoto, puede tener 6 moléculas diferentes del MHC I. En el MHC II hay aun más diversidad de moléculas, hay más loci, debido a una mayor poligenia, en DP, DQ y DR, pues hay locus repetidos para algunas cadenas y además hay polimorfismo en cada locus, así es posible llegar a tener muchas más de 20 moléculas distintas de MHC II sobre las células de un organismo dado.

18 Loci del MHC I HLA-B 30 alelos HLA-C 15 alelos HLA-A 30 alelos Loci del MHC II DP: β2 α2; β 1 α 1 DQ: β2 α2; β3, β1, α1 DR: β1, β2, β3 y β4; α

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20 El conjunto de alelos de todos los loci del MHC sobre un cromosoma se conoce como haplotipo En el sistema hay co-dominancia, por lo que todos los alelos presentes en el genoma del individuo, se expresan