Ontogenia y órganos del sistema inmunológico. Luisa Barboza Instituto de Inmunología Curso de Post-grado 2009

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Ana Giménez Olivares
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1 Ontogenia y órganos del sistema inmunológico Luisa Barboza Instituto de Inmunología Curso de Post-grado 2009

2 Funciones del sistema inmune Responder frente a los agentes extraños, con alta especificidad (respetando la integridad de los tejidos propios) y preservando la tolerancia

3 La inmunidad efectiva requiere de un balance entre la defensa contra los Ag extraños y la no respuesta contra los antígenos propios Preguntas a responder: A partir de que célula se generan los diferentes linajes? Donde maduran las células linfoides? Que factores median este proceso? Cuales son las decisiones que deben tomar los linfocitos? Que factores condicionan la decisión hacia los diferentes linajes?

4 Ontogenia de linfocitos Cuál es la razón de la existencia de mecanismos complejos de regulación del desarrollo de los linfocitos Asegurarse de contar con el repertorio de células capaces de reconocer a todos los Ag extraños presentes en la naturaleza Asegurarse que el sistema inmunológico reconozca como propio a los Ag del individuo (TOLERANCIA) Asegurarse que los linfocitos salgan a la periferia con las herramientas básicas para enfrentarse a los Ag extraños

5 Ontogenias de linfocitos Elementos que participan Célula progenitora pluripotencial Microambientes adecuados Mediadores solubles Interacción entre las células linfoides y elementos del microambiente

6 Elementos del sistema inmunológico Células linfoides: Linfocitos T CD4+ CD8+ Células NK (natural killer o asesinas naturales) Linfocitos B Células mieloides: Células dendríticas Monocitos/macrófagos Polimorfonucleares

7 Organos del sistema inmunológico Órganos primarios Timo Médula ósea Epitelio intestinal Órganos secundarios Gangliosy y amígdalas Bazo MALT

8 Órganos primarios y ontogenia

9 Ontogenia de linfocitos Células hematopoyéticas (HSC): Se alojan en la médula ósea Fenotipicamente son reconocidas por expresar CD34 Actividad de la telomerasa y autorenovación Precursor temprano con potencialidad para desarrollar células del linaje linfoide y mieloide (MPP)

10 Origen de las células del sistema inmunológico

11 HCS Desarrollo de los granulocitos y monocitos L CFU-B CFU-GEMM CFU-Eo GM-CSF IL-3 CFU-GM Serie eritroide Megacariocitos GM-CSF, G-CSF IL-3 PMN Basófilo GM-CSF IL-3, IL-5 Eosinófilo GM-CSF, M-CSF IL-3 MO GM-CSF, M-CSF Factores solubles involucrados: IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, TGF-β y CSF M

12 Ontogenia de los linfocitos El desarrollo de los linfocitos depende de tres procesos básicos: Migración y proliferación Diferenciación: adquisición de fenotipos maduros Selección del repertorio: células específicas contra antígenos (Ag) extraños y restringidas por las moléculas de histocompatibilidad (MHC) propias.

14 Ontogenia de los linfocitos B CD20 BCR: Inmunoglobulina (IgM e IgD) + cadenas α y β (comunicación intracelular) Linfocito B maduro CD19

15 Ontogenia de linfocitos B Su desarrollo se inicia en el hígado fetal 8-9 semanas y luego continúa en la médula ósea El repertorio de células se genera por recombinaciones de segmentos de los genes del receptor de linfocito B (BCR) Están sujetos a mecanismos de selección positiva y negativa

16 Ontogenia de Linfocitos B Estadío I (pro-b): Reordenamiento genético de las cadenas pesadas las inmunoglobulinas Igμ Bisagra IL-7r IL-3r

18 Ontogenia de Linfocitos B Estadío II (pre-b): Reordenamiento genético de las cadenas livianas Ig μ CD79 α/β Estadío III (linfocito B inmaduro): Igm Estadío IV (linfocito B maduro): IgM/IgD

19 Diferenciación de los Linfocitos B en la médula ósea Célula reticular estromal Célula reticular adventicia Endostio Macrófago Sinusoide central

20 Ontogenia: LINFOCITOS, mecanismos de selección Selección positiva Selección negativa: Muerte Anergia Re-edición del BCR Escape de la selección negativa por cambio de la especificidad antigénica No es exclusivo de B, también se ha demostrado en T

21 Ontogenia de los linfocitos T CD4 o CD8 Linfocito T maduro TCR: cadenas α y β (γ y δ) asociados con CD3 (γ,δ,ε) y otras dos moléculas que permiten la comunicación intracelular

23 Ontogenia de linfocitos T Durante la ontogenia de linfocitos T se toman las siguientes decisiones: Comisionar hacia el linaje linfoide y decidir hacia linfocito T o B Reordenamiento del TCR Escoger entre TCRγδ o TCRαβ Selección positiva y negativa Escoger entre CD4 o CD8

24 Ontogenia de linfocitos T Se desarrollan en el timo Están sujetos a mecanismos de selección positiva y negativa El repertorio de células se genera por recombinaciones de segmentos de genes del TCR

25 Timo y ontogenia de los linfocitos T

26 Ontogenia de linfocitos T En el timo ocurre la maduración de linfocitos T El desarrollo de los linfocitos T genera dos subpoblaciones Linfocitos T CD4+ Linfocitos T CD8+

27 Microambiente tímico Células epiteliales corticales Corteza Células epiteliales medulares y células dendríticas interdigitantes Médula Región córticomedular

28 Ontogenia de Linfocitos T Estadío I (timocito temprano): Reordenamiento de la Cadena β del TCR (receptor del linfocito T) Doble negativos (DN) prot a pret TCR/CD3 β/tdt n n 1er alelo Región variable, diversidad y unión Región constante

29 Ontogenia de Linfocitos T Reordenamiento de la Cadena α del TCR (receptor del linfocito T) Doble negativos (DN) n n 1er alelo Región variable, diversidad y unión Región constante Estadío II (timocito intermedio o común): TCRαβ TCR/CD3 CD4/CD8 (DP)

31 Ontogenia de Linfocitos T Timocito doble positivo: TCRαβ TCR/CD3 CD4 CD8 Expresan TCR y además CD4 y CD8 (DP) en la superficie: da paso a los mecanismos de selección positiva y negativa y se define el fenotipo

32 Ontogenia de Linfocitos T Estadío III (linfocito T maduro): MHC-II MCH-I TCR/CD3 CD4 TCR/CD3 CD8 TCRαβ

33 Ontogenia de Linfocitos T Control de calidad: Capaz de interactuar con MHC propia (base de toda respuesta inmunológica) y de esta manera reconoce los antígenos presentados Ag MHC

34 Ontogenia de Linfocitos T: Selección positiva y negativa Muerte o anergia

35 Ontogenia de linfocitos T Selección positiva (rescate de de la la apoptosis): TCR no reconozca a los Ag propios Selección negativa: TCR con alta afinidad por el el Ag propio Corteza profunda, unión cortico-medular y medula Células interdigitantes

36 Von Adrian et al N Engl J Med 2000; 343:1020 Bono et al Cyt& Grow Factor Rev 2007, 18: 33 Recirculación de linfocitos

37 Recirculación y alojamiento de los leucocitos: De qué depende? Qué determina esta distribución y tráfico diferencial? Expresión y activación diferencial de receptores de quimiocinas y de integrinas Interacciones entre las células endoteliales, la matriz extracelular, quemokinas y las moléculas de adhesión

38 Órganos secundarios y maduración final de los linfocitos

39 Órganos secundarios Función: Facilitan el trabajo de los linfocitos Sitios de encuentro entre células presentadoras de antígeno (APC) y linfocitos Proveen el microambiente adecuado para la expansión de linfocitos T Optimizan la activación de linfocitos B naive

40 Órganos secundarios: ganglios linfáticos Seno subcapsular Cápsula Vaso aferente Manto Centro germinal Folículo secundario Folículo primario Paracorteza Médula Válvula Vaso eferente Reticulina

42 Órganos secundarios: ganglios SSC FF linfáticos Cordones paracorticales: Unión cortico-medular Cordones paracorticales Corredores SC SC Sinusoides Red Red de de fibroblastos Corteza Médula CPV HEV CRF

43 Todo el proceso de ontogenia permite a los linfocitos estar preparados para reconocer de manera específica a los antígenos extraños

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