Inmunidad Adquirida. Receptores de Antígeno. Procesamiento y presentación del Antígeno. Tolerancia. Dra Silvina Gutiérrez

Transcripción

1 Inmunidad Adquirida Receptores de Antígeno Procesamiento y presentación del Antígeno Tolerancia Dra ilvina Gutiérrez Departamento de anidad Animal y Medicina Preventiva

2 Cómo distingue el sistema inmune lo no propio? Innato: Mediante señales Receptores para estructuras presentes en microorganismos Adquirido LB: BCR (inmunoglobulina) LT: TCR

3 El sistema inmunitario cuenta con dos formas de reconocer las moléculas INNATO Mo PMN ADAPTATIVO LT LB LT LB LT LB Reconoce muchas sustancias microbianas diferentes. Respuesta similar Cada célula reconoce sólo una sustancia. Variable y flexible

4 Linfocitos T y B ven al antígeno con ojos distintos

5 Los linfocitos B reconocen la forma de las moléculas tal cual se presentan

6 Los linfocitos T reconocen moléculas procesadas y presentadas en mmhc

7 Los linfocitos T reconocen Ag procesados LT Los linfocitos B reconocen antígenos nativos LB

8 Epitope es la parte del Ag reconocida por un linfocito Lineales (8 a 25 aa) Conformacionales Expuestos Ocultos

9 uperfamilia de las inmunoglobulinas BCR (Ig) MHC II MHC I TcR CD4 CD8

10 Estructura genética en el humano D E F Clase II Clase III Clase I Nomenclatura: Humano: HLA Ratón: H-2 Bovino: BoLA Porcino: LA Ovino: OLA

11 Clase I urco para la unión con el Ag Clase II Moléculas del MHC Células nucleadas Células presentadoras de Ag

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15 Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (mmhc) son propias de cada individuo poligenismo ( DNI inmunitario) polimorfismo codominancia controlan la discriminación propio/no propio

16 mmhc I mmhc II Unión al TCR dominio α3 se une a CD8 dominio β2 se une a CD4 Tamaño de péptido 8 a 11 residuos 10 a 30 residuos o más que pueden unir Distribución en tejidos Todas las células nucleadas GR de algunas especies Epitelio tímico APCs (Mφ, cél. Dendríticas y LB) Epitelio tímico Función Presentación de Ag Presentación de Ag extracelulares intracelulares a LT CD8+ a LT CD4+ Rechazo de transplantes Inmunidad celular y humoral Inmunidad celular

17 C. Lützelschwab, 2004

18 Una APC muestra en su superficie varios péptidos diferentes en varias moléculas MHC diferentes que serán reconocidos por varios LT, cada uno con diferentes especificidades. Moléculas MHC Péptidos APC w y z x z w y x

19 gran polimorfismo en la población (las mmhc varían entre individuos) Cada individuo ve un antígeno con ojos distintos.

20 Poblaciones linfocitarias Médula ósea Cél. Pluripotencial Progenitor Linfoide Timo Ac Órg. Linf. 2º Plasmocito B2 B1 NK Órg. Linf. 2º Tejidos Peritoneo, pleura Tγδ Epitelios (rumiantes: órg. linf. 2º) Th CD4 + Tαβ Tc CD8 + Ac Naturales Th1 Interleuquinas Th2 Órg. Linf. 2º Tejidos C. Lützelschwab, 2004

21 Receptor de LT (TCR) itio de unión para el Ag Anticuerpo itio de unión para el Ag Gran variabilidad TCR se halla unido a la membrana TCR es específico para MHC+ péptido antigénico TCR se halla asociado al complejo CD3 itio de unión para el Ag Linfocito T Receptor de LT (TCR)

22 I I I I Co-receptor CD4 Complejo del TCR ζ ζ - I I I I α β - El Receptor para antígeno del linfocito T colaborador I I I I δ ε γ ε CD3

23 El Receptor para antígeno del linfocito T citotóxico Complejo del TCR Co-receptor CD8 α β α β δ ε γ ε I I I I I I I I I - I ζ ζ - - CD3

24 Receptor para Ag del linfocito B Co-receptor: CD-19 CD-21 (CR2) CD-81 (TAPA-1)

25 Cada clon de LB reconoce una forma distinta específicamente P A A X B BB Z N Z T elección clonal

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27 Cómo se genera esa especificidad? Receptor LB Cadena pesada región variable región constante V D J µ δ Algunas combinaciones posibles

28 Cómo se genera esa especificidad? Receptor LB Cadena liviana región variable región constante V J Algunas combinaciones posibles

29 Cómo se genera esa especificidad? Receptor LT Cadena β La porción variable se construye en forma similar a cadena pesada de Ig. Cadena α La porción variable se construye en forma similar a cadena liviana de Ig.

30 Cómo el sistema inmunitario puede reconocer y responder específicamente a una gran variedad de antígenos (y al mismo tiempo preservar su identidad sin agredirse)?

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32 Resultados de la elección Tímica ELECCION POITIVA upervivencia de timocitos cuyos TCR Í reconocen moléculas propias MHC con moderada afinidad. Definición de funciones (colaborador o citotóxico) Ocurre a nivel de la corteza (DP) ELECCION NEGATIVA Elimina timocitos que reaccionan en exceso con moléculas MHC propias o con MHC + péptidos propios (autoantígenos) Repertorio de TCR está sujeto a la restricción por MHC Repertorio de clones de LT inmunocompetentes y auto tolerantes

33 Procesamiento y presentación de Ag Fragmentación de proteínas en péptidos Asociación con una mmhc de cada uno de los péptidos. Transporte a la superficie celular para su expresión. Ocurre en las CPA (células presentadoras de Ag) Existen diferentes vías de procesamiento para asociarse con mmhc I o mmhc II

34 Células Dendríticas Macrófagos Linfocitos B Células Presentadoras de Ag profesionales (mmhc II) (y mmhc I) Células Dendríticas Macrófagos Linfocitos B

35 Células Presentadoras de Ag profesionales mmhc II (y mmhc I) Macrófagos C. Dendríticas Linfocitos B Captación del Ag Fagocitosis +++ Fagocitosis Captación específica Expresión mmhc Inducible +++ constitutiva ++++ constitutiva activación Coestímulo Inducible constitutivo Inducible Ubicación T. Linfoide Conectivo cavidades T. Linfoide Conectivo epitelios T. Linfoide sangre

36 Maduración de las células dendríticas Piel y mucosas Eficientes en captación y procesamiento del Ag Baja expresión mmhc II en superficie Baja expresión CD40, CD 80 y CD 86 En órganos linfoides secundarios Muy eficientes en la presentación de Ag y activación de linfocitos Alta expresión de mmhc II en superficie Alta expresión de CD40, CD 80 y CD86 Poca capacidad de captación de Ag

37 Vía endocítica: Muestrea ambiente extracelular mmhc II Vía citosólica: Muestrea ambiente intracelular mmhc I

38 Vía citosólica de procesamiento del Antígeno

39 Ingreso de proteínas del amb. extracelular Vía de procesamiento endosómica Degradación de proteínas en vesículas Lisosoma Biosíntesis de mmhc II y transporte hacia endosomas Asociación de péptidos con mmhc II en vesículas Expresión de complejos péptido-mmhc en sup. celular Vesícula endocítica Endosoma Vesícula de secreción LTh RE

40 LT Restricción del MHC LT LT Célula Presentadora de Ag Célula Presentadora de Ag Célula Presentadora de Ag Reconocimiento No hay reconocimiento No hay reconocimiento La presentación del Ag es restringida: No solo se necesita el péptido correcto y el TCR correcto, tambien se necesita el MHC correcto

41 eñal específica y co-estimulación MHC clase II antígeno receptor LT LT Activación del LT

42 Procesamiento y presentación de Ag Localización del patógeno Vía de procesamiento Molécula presentadora Célula activada Respuesta predominante Citoplasma (virus) Citosólica mmhc I LTc (CD8+) Celular (lisis de cél. Infectada) Fagolisosoma (bacteria extracelular o virus) Endosómica mmhc II LTh2 (CD4+) Humoral (producción de Ac por plasmocitos) Fagosoma (bacteria intracelular) Endosómica mmhc II LTh1 (CD4+) Activación de Mφ (lisis de la bacteria)

43 Los receptores que detectan señales de peligro inducen B7 sólo en presencia de infección

44 in coestimulación a través de B7 se produce ANERGIA

45 Bibliografía recomendada: Fainboim, L; Geffner, J Introducción a la Inmunología Humana. 5ta Ed. ó 6ta Ed (2011) Editorial Médica Panamericana Capítulos 4, 5, 6 y 7 Tizard, IR. Inmunología Veterinaria. 8va edición (Capítulos 8, 9, 11 y 15 y parte de los cap 10, 12 y 13) Abbas, AK; Litchman, AH. Cellular and Molecular Immunology. 5ta Ed.