Dr. Norberto W. Zwirner

Tamaño: px

Comenzar la demostración a partir de la página:

Download "Dr. Norberto W. Zwirner"

Ángel Lucero Palma
hace 6 años
Vistas:

1 Dr. Norberto W. Zwirner

3 Respuesta inmune innata vs. Respuesta inmune adaptativa Propiedad Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa Receptores Codificados en el genoma Reordenamiento de genes Distribución No Clonal Clonal Reconocimiento Patrones moleculares conservados Detalles de estructura molecular Reacción Inmediata Retardada

5 Respuesta inflamatoria

9 RRPs: TLRs

10 El complejo mayor de histocompatibilidad

11 Genes que determinan la histocompatibilidad Alogeneico Singeneico Injerto de piel Pocas semanas Rechazo No rechazo

12 Moléculas clásicas Restricción (Dogherty & Zinkernagel) Polimorfismo Poligenismo Codominancia Alorreconocimiento: rechazo de transplantes Moléculas no-clásicas: ligandos de receptores de células NK; funciones adicionales especializadas

13 Organización de los genes Sistema HLA DOA DP DM Clase II Clase III Clase I DOB DQ DR B A A B BA B BA C4 C2 TNF MICB MICA BC E A GF centrómero LMP2 TAP1 LMP7 TAP2 telómero Complejo H-2 Clase I K Oa M b a Clase II Clase III Clase I I-A I-E Ob b a b b2 a D L centrómero LMP2 TAP2 LMP7 TAP1 telómero

14 el locus HLA-DR Sistema HLA DOA DP DM Clase II Clase III Clase I DOB DQ DR B A A B BA B BA C4 C2 TNF MICB MICA BC E A GF centrómero telómero

15 Estructura de las proteínas Bolsillo de unión de péptido CMH clase I CMH clase II péptido

16 Estructura de las moléculas de clase I Bolsillo de unión de péptido

17 Estructura de las moléculas de clase I Bolsillo de unión de péptido y polimorfismo

18 Estructura de las moléculas de clase I Bolsillo de unión de péptido

19 Estructura de las moléculas de clase II Bolsillo de unión de péptido

20 Estructura de las moléculas de clase II Bolsillo de unión de péptido y polimorfismo

21 Estructura de las moléculas de clase II Bolsillo de unión de péptido

22 Polimorfismo: generación

23 Nomenclatura de las moléculas del CMH Clase I HLA-B*3501 Clase II HLA-DRB1*0401 Especificidad serológica Subtipo

24 Motivos de unión de péptidos de las moléculas de clase I del CMH solvente P1 H 2 N molécula del CMH P2 P3 P4 P5 P6 P7 P8 P9 COOH H 2 N T Y Q R T R A L V COOH H 2 N S Y F P E I T H I COOH H 2 N K Y Q A V T T T L COOH H 2 N S Y I P S A E K I COOH

25 Motivos de unión de péptidos de las moléculas de clase II del CMH H 2 N I S N Q L T L D S N T K Y F K H COOH H 2 N I P D N L F K S D G R I K Y T L N COOH H 2 N T K Y G N M T E D H V N H L L Q N A COOH H 2 N G K F A I R P D K K S N P I I R T V COOH

26 Marzo de 2006: > 300 alelos para el gen HLA-A > 600 alelos para HLA-B > 200 para HLA-C 3 alelos para el gen HLA-DRA > 450 alelos para HLA-DRB > 30 alelos para HLA-DQA1 > 50 alelos para HLA-DQB1 > 20 alelos para HLA-DPA1 > 110 alelos para HLA-DPB1

27 Clase II: las cadenas α de origen materno, además de asociarse con las cadenas β de origen materno, lo hacen también con las cadenas β de origen paterno, y vicerersa Trans-asociación: 12 moléculas de clase II diferentes

28 Polimorfismo + Codominancia La mayoría de los individuos son heterocigotas. Exhiben en la superficie celular seis productos de clase I diferentes: dos moléculas HLA-A, dos HLA-B y dos HLA-C. Combinatoria de alelos de clase I: > 34 x 10 6 haplotipos HLA-A,- B,-C. Combinatoria de alelos de clase II: > 1350 moléculas HLA-DR diferentes, > 1500 moléculas HLA-DQ diferentes y > 2200 moléculas HLA-DP diferentes. Combinatoria de estos alelos: > x 10 6 de haplotipos de clase II diferentes. Número de haplotipos diferentes en todo el CMH supera la cifra de 1,5 x ( > billones ).

29 Ventaja heterocigota individuos heterocigotas presenten un universo mayor de péptidos si se los compara con individuos homocigotas Frecuencia del alelo HLA-Bw53 en diferentes poblaciones. Países donde la malaria es endémica Países donde la malaria no es endémica Malaria Gambia Nigeria Zambia Zimbawe Sudáfrica Caucásicos yorientales Amerindios severa leve sanos 15% 24% 25% 40% 21% 16% 2% 0-1% 0%

30 Cómo llegan los péptidos al bolsillo de las moléculas de clase I y de clase II del CMH?

31 Origen de los péptidos presentados por las moléculas del CMH

32 Origen de los péptidos presentados por las moléculas del CMH

33 Cadena invariante y moléculas de clase II del CMH Cat B, CatD: remoción de Ii CatS (etapa final)

34 Vía de presentación endógena

35 Vía de presentación endógena: Proteasoma e inmunoproteasoma IFN-γ reorganización estructural del proteasoma 20S síntesis del activador PA28 PSMB10 LMP2 LMP7 PSMB5 PSMB6 PSMB7 α β β α

36 Vía de presentación endógena: Los transportadores de péptidos TAP1 y TAP2 polimorfismo

37 Docking entre TCR y la molécula del CMH α α1 β α2

38 Moléculas de clase I del CMH estimulación de linfocitos T CD8 Moléculas de clase II del CMH estimulación de linfocitos T CD4

39 TcR TcR CD8 α3 CD4 β2 β α MHC Clase I MHC Clase II

40 Moléculas de clase I: Origen de los péptidos (a) péptidos derivados de la degradación de proteínas endógenas de las células; (b) péptidos derivados de proteínas extrañas (células infectadas con patógenos intracelulares tales como virus); y (c) péptidos señal o líderes, característicos de toda proteína cuyo destino sea la secreción o la expresión en membrana celular. Moléculas de clase II: (a) péptidos derivados de la degradación de proteínas celulares que normalmente se expresan en membrana o superficie celular o son secretadas; (b) péptidos derivados de proteínas extrañas o ajenas a la célula provenientes de microorganismos que infectan la célula alojándose en compartimientos endosomales o microorganismos directamente fagocitados por la célula; y (c) un péptido derivado de la cadena invariante denominado CLIP.

41 Moléculas del CMH como muestreo Linfocito T CD8 Linfocito T CD4 CPA profesional: CD Catálogo de contenido Intracelular: CMH de clase I Catálogo de material Extracelular: CMH de clase II

42 CMH: funciones Las moléculas de clase I del CMH tienen 2 funciones primordiales: 1- presentar péptidos de origen endógeno a linfocitos T CD8, y 2- actuar como ligandos de receptores de células NK. Las moléculas de clase II es la de presentar péptidos de origen exógeno o de proteínas de membrana a linfocitos T CD4.

43 Activación de linfocitos T por reconocimiento de péptido extraño Coestimulación

44 CMH: funciones Las moléculas de clase I del CMH tienen 2 funciones primordiales: 1- presentar péptidos de origen endógeno a linfocitos T CD8, y 2- actuar como ligandos de receptores de células NK. Las moléculas de clase II es la de presentar péptidos de origen exógeno o de proteínas de membrana a linfocitos T CD4.

45 Poligenismo mecanismo de reaseguro de que al menos algún péptido derivado de cualquier patógeno será eficientemente presentado por una molécula del CMH de ese individuo

46 Polimorfismo La activa evolución de los genes del CMH sería una garantía para la especie, contra la aparición del microorganismo perfecto, que luego de mutar sus epitopes evite la asociación de los mismos a las moléculas de clase I y de clase II del CMH. el polimorfismo asegura a nivel poblacional, la subsistencia de la especie en su lucha contra los microorganismos ambientales

47 Codominancia Aumenta las chances de presentar diferentes péptidos derivados de múltiples microorganismos Laboratorio de Inmunogenética, Hospital de Clínicas

48 Moléculas no clásicas del complejo mayor de histocompatibilidad Polimorfismo nulo o bajo Expresión tisular restringida Bajos niveles de expresión en superficie Cola citoplasmática corta o moléculas solubles

49 Moléculas no clásicas del complejo mayor de histocompatibilidad FcRn Asociación a β2-m 22-33% homólogo a clase Ia en α1 y α % homólogo a clase Ia en α3 No presenta péptidos (Pro152) inmunidad pasiva en vida neonatal por captación de IgG en lumen intestinal

50 Moléculas no clásicas del complejo mayor de histocompatibilidad HLA-H H (HFE) Asociación a β2-m No presenta péptidos Cys Tyr282 o His Asp63 : HH Ratones KO para HFE o β2-m: HH

51 Moléculas no clásicas del complejo mayor de histocompatibilidad HLA-G Asociación a β2-m Expresión en trofoblasto Isoformas: HLA-G1 a G5 Receptor: ILT4

52 Moléculas no clásicas del complejo mayor de histocompatibilidad Asociación a β2-m HLA-E Expresión en superficie celular, ubícua Unión de péptidos (hidrofóbicos) derivados de las secuencias líder de otras moléculas del HLA (HLA-A, -B, -C, -G) Protección de lisis por células NK Ligando: CD94/NKG2A, CD94/NKG2B o CD94/NKG2C

53 HLA-E como inhibidor o activador de células NK HLA-E/β2-m/péptido CD94/NKG2A o CD94/NKG2C Lisis Célula Célula NK Rescate de lisis (inhibición de citotoxicidad)

Documentos relacionados

Dra. Patricia María O Farrill Romanillos R3AIC México, D.F. a 21 de Junio del 2012

Dra. Patricia María O Farrill Romanillos R3AIC México, D.F. a 21 de Junio del 2012 Moléculas cuya función específica es la presentación de antígenos a los linfocitos T A través del receptor de linfocitos