David H. Solo sé que nada sé, pero aún sé más de lo que se me ignora Sócrates

Transcripción

1 CITOQUINAS David H. Solo sé que nada sé, pero aún sé más de lo que se me ignora Sócrates Las citoquinas son proteínas (polipéptidos) secretadas por las células de la inmunidad innata y de la inmunidad adaptativa que median funciones de inmunidad y de inflamación. Entre las funciones generales tenemos: Estimulan el crecimiento y diferenciación de los linfocitos (fase de activación). Activan diferentes células efectoras para que eliminen microorganismos y otros antígenos. (fase efectora) Estimulan el desarrollo de las células hematopoyéticas La nomenclatura de las células a medida se basa en sus fuentes celulares, como se ha descubierto que tanto los monocitos como los linfocitos pueden sintetizar esta proteína se habla de citoquina como termino genérico. Se habla a la vez de interleuquina a las citoquinas sintetizadas por leucocitos que actúan sobre otros leucocitos. PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS La secreción de citoquinas es un proceso breve y autolimitado: no son moléculas preformadas, se sintetizan mediante una nueva transcripción genética y en respuesta a una activación celular. Pero esta síntesis es transitoria. Las acciones de las citoquinas a menudo son pleiotrópicas y redundantes: el pleitropismo es la capacidad de las citoquinas en actuar sobre diferentes tipos celulares. La redundancia es la propiedad de varias citoquinas de tener los mismos efectos funcionales. Las citoquinas influyen en la síntesis y las acciones de otras citoquinas. Las actividades de las citoquinas pueden ser locales y sistémicas: de actividad endocrina, paracrina y autocrina. Las citoquinas inician sus acciones uniéndose a receptores de membrana específicos presentes en la célula diana: solo se necesitan pequeñas cantidades de esta para unirse a los receptores de las células (expresan pocos receptores) y producir una respuesta biológica. Diversas señales externas regulan la expresión de los receptores de citoquinas y de esta manera, la capacidad de respuesta de las células a las citoquinas: esto mantiene la especificidad de la respuesta inmune ya que cuando hay la estimulación de los LT y LB dan lugar a un aumento de la expresión de los receptores de citoquinas. Las respuestas celulares a la mayoría de las citoquinas consisten en la expresión génica en células diana, lo cual da lugar a la expresión de nuevas funciones y, en ocasiones, a la proliferación de células diana. (Excepción quimioquinas y el FNT). Las respuestas celulares a las citoquinas están reguladas estrechamente y hay mecanismos de retroalimentación: incluye receptores de señuelo citoquinas y moléculas que bloquean las interacciones productivas de factores de transcripción inducidos por DNA.

2 Categorías funcionales de las citoquinas: 1. Los mediadores y reguladores de la inmunidad innata: sintetizados especialmente por los fagocitos mononucleares en resp. A un antígeno, las mismas citocinas pueden ser secretadas por macrófagos activados por LT (es decir como parte de la inmunidad adaptativa). La mayoría de las CK de este grupo actua sobre las células endoteliales y los leucocitos. NK y los LT NK también producen CK. 2. Los mediadores y regulación de la inmunidad adaptativa: sintetizados principalmente por los LT, actuando ya sea: regulando el crecimiento y la diferenciación de diversas poblaciones de linfocitos; atrayendo, activando y regulando células receptoras especializadas (granulocitos y agranulocitos). 3. Estimuladores de la hematopoyesis Receptores de citocinas y transducción de señales Receptores de citoquina Tipo 1: también denominados receptores hematopoyéticos, se unen típicamente a CK que se pliegan en 4 cadenas helicoidales alfa. Activan la vía de transducción de señales jak-stat. Receptores de CK de tipo II: estos receptores están formados por una cadena polipeptídica de unión al ligando y una de cadena transductora de señales. Pertenecen a la vía jak-stat. Los receptores de la familia de la IL-I: comparten una secuencia citológica conservada denominada dominio del receptor toll de IL-1.

3 Los receptores de TNF: dominios extracelulares triméricos de cisteína conservados y mecanismos de transducción que inducen apoptosis o estimulan expresión génica. Receptores de 7 hélices-alfa transmembranarias: son receptores cuya vía de transducción se da mediante la proteína G. CK QUE MEDIAN Y REGULAN LA RESPUESTA INNATA: El TNF es el principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda a bacterias Gramnegativas y otros microorganismos infecciosos. El principal origen celular del TNF son los fagocitos mononucleares activados, el estimulador más fuerte para activar la síntesis de TNF por los macrófagos es la ocupación del RLT por el LPS y otros productos microbianos. El IFN-ϒ de los LT y linfocitos NK inducen la síntesis igual. El TNF se sintetiza como proteína de membrana no glucosilada de tipo II y que secretado adopta una forma piramidal triangular lo que permite la unión simultanea de la CK a tres moléculas receptoras. La unión de CK a algunos miembros de la familia de receptores de TNF, como TNF-RII, TNF-RI y CD40 da lugar al reclutamiento de proteínas llamadas factores asociados a receptores TNF (TRAF). La unión de citocinas a TNF-RI desencadena la apoptosis.

4 La principal función del TNF es estimular la atracción de neutrófilos y monocitos hasta los focos de infección y activar a estas células para que erradiquen los microorganismos. Y lo realiza mediante ciertas acciones sobre la célula endotelial: El TNF induce a las células endoteliales a que expresen moléculas de adhesión (selectinas y ligando de integrina) que hacen que la superficie endotelial sea adhesiva para los leucocitos, neutrófilos y monocitos. Estimula a las células endoteliales a la secreción de quimiocinas e inducen la quimiotaxis y el reclutamiento de los leucocitos. También actúa sobre el sistema fagocitos mononucleares a que secreten IL-I. El TNF estimula las actividades microbicidas de los neutrófilos en los macrófagos. De suma importancia el TNF en enfermedades autoinmunes. Las principales actividades sistémicas del TNF son: Actúan sobre el hipotálamo generando fiebre, por esto es llamado pirógeno endógeno. Esta actividad es mediada por prostaglandinas e inhibidas por sustancias como el ácido acetilsalicilico. Estimula a nivel hepático a la producción de proteína A amieloide y el fibrinógeno. Su síntesis prolongada produce emaciación del músculo y de las células grasas, denominada caquexia. logrado mediante la reducción de la síntesis de lipoprotein-lipasa. Con concentraciones de 10-7 M produce disminución en la tención arterial o schock. TNF produce trombosis intravascular, principalmente Como consecuencia de la perdida de propiedades anticoagulantes normales del endotelio. Aumenta en las células endoteliales la expresión del factor tisular (coagulación) e inhibe la expresión de la trombomodulina (inhibidor de la coagulación). Disminuye en concentraciones altas la glucemia en cantidades incompatibles con la vida. Dos proteínas de la familia de receptoces de TNF son CD40 y el ligando de fas. El CD40 media la activación de los macrófagos y de los LB y el ligando fas participa en la muerte de algunos tipos celulares. Otras familias de receptores: BAFF y APRIL: tienen que ver con funciones de supervivencia en la diferenciación de los linfocitos.

5 GITR y el OX40: regulan la respuesta de los LT. NF-kB (RANK): este se expresa en los osteoclastos, macrófagos y células dendríticas. INTERLEUCINA-1 La principal función de la IL-1, similar a la del TNF, es actuar como mediador de la respuesta inmunitaria del huésped frente a infecciones y otros estímulos. Síntesis, estructura y receptores: El principal origen de la IL-1, al igual que los TNF, son los fagocitos mononucleares activados. Existen dos formas de la IL-1, isoformas α y β, que tiene una homología menor al 30 porciento. La IL-1 media sus efectos biológicos a través de un receptor de membrana denominado receptor de la IL-1 del tipo 1, que participa en vías de transducción de señales que activan los factores de transcripción NF-kB y AP-1. Este receptor se caracteriza por tener un dominio Ig extracelular de unión a un ligando y un dominio de transducción tipo TIR en la región citoplasmática. Acciones biológicas (van a depender de la cantidad de CK sintetizada): Actúa como mediador local de inflamación, actuando sobre las células endoteliales para aumentar la expresión de moléculas de superficie de adhesión leucocitaria. En concentraciones mayores, induce acciones sistémicas. Fiebre, síntesis de proteínas plasmáticas de fase aguda del hígado, neutrófilos y plaquetas. El TNF y la IL-1 tienen ciertas similitudes al igual que ciertas diferencias como: IL-1 no induce muerte por apoptosis de las células. Expresan CCL2, CCL11 y en la familia XCX las quimiocinas que tienen una secuencia glut-leu-arg (CXCL-1.3) actúan sobre los neutrófilos y ((CXCL-9.11) sobre los LT (VER CUADRO DE QUIMIOCINAS). Características de las quimiocinas: Las quimiocinas regulan el transito de linfocitos y otros leucocitos de los tejidos linfáticos periféricos. Las quimiocinas favorecen a la angiogenia y curación de las heridas: principalmente asociada a la familia CXC. Participan en el desarrollo de ciertos órganos no linfáticos: cerebro y corazón. Interleucina-12 La IL-12 se identifico originalmente como activador de la función citotóxica de los linfocitos NK, pero sus acciones son estimular la síntesis de IFN-ϒ por los LT y L NK y diferenciación de los CD4 cooperadores en subpoblación productora de IFN-ϒ. Los principales orígenes de la IL-12 son las células dendríticas activadas y los macrófagos.

6

7 La IL-12 estimula la síntesis de IFN-ϒ por los LT y los LNK: esto hace que se activen los macrófagos para que destruyan los microorganismos fagocitados. Microorganismo --- respuesta de los macrófagos y células dendríticas---il IFN-ϒ--- activación de los macrófagos--- muerte de los microorganismos. La IL-12 favorece la diferenciación de los CD4 cooperadores en subpoblación productora de IFN-ϒ. (interferon) IL-12 potencia las funciones citotóxicas de los linfocitos NK activados y de los CD8+ Interferones de tipo 1: Reciben este nombre por interferir en la actividades e infecciones víricas y se derivan del cromosoma numero 9. Los IFN del tipo 1 inhibe la replicación vírica: a través de la producción de sustancias como la serina/treonina cinasa activada por el ARNbc, 2 5 -oligodenilato ciclasa y RNAsa L18,19. Aumenta la expresión de moléculas de CPH de la clase 1. Favorece en los LT la expresión de receptores funcionales para la principal citocina inductora de T H 1. Favorecen el secuestro de los linfocitos en los ganglios linfáticos Inhibe la proliferación de muchos tipos de célula, incluyendo linfocitos.

8 IL-10 Es un inhibidor de los macrófagos y de células activadas. De esta forma participa en el control de la respuesta innata y celular. Acciones: La IL-10 inhibe la síntesis de IL-12 por los macrófagos y las células dendríticas activadas. Inhibe la expresión de CPH II sobre los macrófagos y las células dendríticas. Tras citocinas de la inmunidad innata: La IL-6: estimula la síntesis de proteínas de fase aguda por el hígado, estimula la producción de neutrófilos a partir de la MO, estimula el crecimiento de LB que se han diferenciado en celula productoras de anticuerpos. La IL-15: importantes funciones estimuladoras del crecimiento y de la supervivencia para los LT y LNK. La IL-18: estimula la síntesis de IFN-ϒ por los LT y favorece la diferenciación de los CD4 cooperadores en subpoblación productora de IFN-ϒ. (interferon). IL-23 y la IL-27: al igual que la IL-12 enlazan la inmunidad adaptativa con la innata.

9 UNA VES ENTENDIDO LAS FUNCIONES DE LAS CK ANTERIORES PUEDES INTEGRAR EN ESTE DIAGRAMA LAS FUNCIONES DE ESTA EN LA INFLAMACIÓN. INMUNIDAD ADAPTATIVA:

10 IL-2: Es un factor de crecimiento, supervivencia y diferenciación para los LT y tiene una función muy importante en la regulación de las respuestas de los LT mediante su acción sobre los LT reguladores. Estimula la supervivencia, proliferación y diferenciación de los LT y células NK por el antígeno. Actúa sobre los LB como factor de crecimiento y como estimulo para la síntesis de anticuerpos. IL-4: es el principal estimulo para la producción de anticuerpos IgE y para el desarrollo de los LT H 2 a partir de los LT cooperadores (CD4 ). Es la principal CK que estimula el cambio de clase de la cadena pesada de la Ig de los LB al isotipo IgE. Estimula el desarrollo de los LT H 2 a partir de los CD4 vírgenes y actúa como factor de crecimiento autocrino para los LT H 2 diferenciados.

11 Junto con la IL-13, activa a los macrófagos a la inducción de la arginasa que da lugar a la síntesis de colágeno y aumenta la expresión del receptor de manosa, que favorece la fagocitosis. IL-5: es un activador de eosinófilos y actúa como vínculo entre la activación de los LT y la inflamación eosinófilica. IL-13 Junto a la IL-4 actúa en efectos biológicos asociados a inflamaciones crónicas y defensa frente a helmintos. Favorece la fibrosis como parte de la fase de reparación tisular de los estados de inflamación crónicos. Estimula la producción de moco por las células epiteliales pulmonares. Induce el cambio de clase a IgE en los LB. Favorece la inflamación mediante la inducción de la expresión de moléculas de adhesión endotelial y quimiocinas que median la atracción de gránulos y monocitos hasta los tejidos. IFN-ϒ Principal CK activadora de los macrófagos. Activa a los macrófagos para que destruyan los microorganismos fagocitados. Favorece la diferenciación de los LT CD4 vírgenes en los LT H 1 e inhibe la diferenciación de los linfocitos los LT H 2. Estimula la expresión de moléculas de CPH I y CPH II y de coestimuladores de CPA.

12 Factor de crecimiento- β La principal función en el sistema inmune es inhibir la proliferación y la activación de los linfocitos y otros leucocitos. Inhibe la proliferación y las funciones receptoras de los LT y la activación de los macrófagos. Estimula la síntesis de IgA por parte de los LB. Regula la recuperación tisular después que desaparezcan las reacciones inmunitarias e inflamatorias locales. CITOCINAS HEMATOPOYETICAS: Varias CK que se generan durante la respuesta inmunitaria tanto innata como adaptativas estimulan el crecimiento y diferenciación de las células progenitoras en la MO, reponiendo los leucocitos consumidos en la respuesta inflamatoria. El factor de células progenitoras (ligando de c-kit) Este es un receptor expresado por las células progenitoras pluripotenciales con actividad tirosinasa cinásica que interactúa con las CK llamándose ligando de c-kit. Se piensa que este factor es necesario para hacer que las células progenitoras de la MO sean sensibles a otros CSF (factor estimulante de colonia).

13