PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS

Transcripción

1 DEFINICIÓN Las citoquinas son proteínas (polipéptidos) secretadas por las células de la inmunidad innata y de la inmunidad adaptativa que median funciones de inmunidad y de inflamación. Los mediadores y reguladores de la inmunidad innata: sintetizados especialmente por los fagocitos mononucleares en respuesta a un antígeno, las mismas citoquinas pueden ser secretadas por macrófagos activados por LT (es decir como parte de la inmunidad adaptativa). La mayoría de las Citocinas de este grupo actúa sobre las células endoteliales y los leucocitos. NK y los LT NK también producen Citocinas. FUNCIONES Estimulan el crecimiento y diferenciación de los linfocitos (fase de activación). Activan diferentes células efectoras para que eliminen microorganismos y otros antígenos. (fase efectora) Estimulan el desarrollo de las células hematopoyéticas PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOQUINAS La secreción de citoquinas es un proceso breve y autolimitado: no son moléculas preformadas, se sintetizan mediante una nueva transcripción genética y en respuesta a una activación celular. Pero esta síntesis es transitoria. Las acciones de las citoquinas a menudo son pleiotrópicas y redundantes: el pleiotropismo es la capacidad de las citoquinas en actuar sobre diferentes tipos celulares Las citoquinas influyen en la síntesis y las acciones de otras citoquinas. Las actividades de las citoquinas pueden ser locales y sistémicas: de actividad endocrina, paracrina y autocrina. Las citoquinas inician sus acciones uniéndose a receptores de membrana específicos presentes en la célula diana: solo se necesitan pequeñas cantidades de esta para unirse a los receptores de las células (expresan pocos receptores) y producir una respuesta biológica. Diversas señales externas regulan la expresión de los receptores de citoquinas y de esta manera, la capacidad de respuesta de las células a las citoquinas: esto mantiene la especificidad de la respuesta inmune ya que cuando hay la estimulación de los LT y LB dan lugar a un aumento de la expresión de los receptores de citoquinas.

2 Las respuestas celulares a la mayoría de las citoquinas consisten en la expresión génica en células diana, lo cual da lugar a la expresión de nuevas funciones y, en ocasiones, a la proliferación de células diana. Las respuestas celulares a las citoquinas están reguladas estrechamente y hay mecanismos de retroalimentación: incluye receptores de señuelo citoquinas y moléculas que bloquean las interacciones productivas de factores de transcripción inducidos por DNA. FACTOR DE NECROSIS TUMORAL El TNF es el principal mediador de la respuesta inflamatoria aguda a bacterias Gramnegativas y otros microorganismos infecciosos. El principal origen celular del TNF son los fagocitos mononucleares activados, el estimulador más fuerte para activar la síntesis de TNF por los macrófagos es la ocupación del RLT por el LPS y otros productos microbianos. El IFN-ϒ de los LT y linfocitos NK inducen la síntesis igual. El TNF se sintetiza como proteína de membrana no glucosilada de tipo II y que secretado adopta una forma piramidal triangular lo que permite la unión simultanea de la CK a tres moléculas receptoras. La unión de CK a algunos miembros de la familia de receptores de TNF, como TNF-RII, TNF- RI y CD40 da lugar al reclutamiento de proteínas llamadas factores asociados a receptores TNF (TRAF). La unión de citoquinas a TNF-RI desencadena la apoptosis. La principal función del TNF es estimular la atracción de neutrófilos y monocitos hasta los focos de infección y activar a estas células para que erradiquen los microorganismos. Y lo realiza mediante ciertas acciones sobre la célula endotelial: El TNF induce a las células endoteliales a que expresen moléculas de adhesión (selectinas y ligando de integrina) que hacen que la superficie endotelial sea adhesiva para los leucocitos, neutrófilos y monocitos. Estimula a las células endoteliales a la secreción de quimiocinas e inducen la quimiotaxis y el reclutamiento de los leucocitos. También actúa sobre el sistema fagocitos mononucleares a que secreten IL-I. El TNF estimula las actividades microbicidas de los neutrófilos en los macrófagos. De suma importancia el TNF en enfermedades autoinmunes. Las principales actividades sistémicas del TNF son: Actúan sobre el hipotálamo generando fiebre, por esto es llamado pirógeno endógeno. Esta actividad es mediada por prostaglandinas e inhibidas por sustancias como el ácido acetilsalicilico. Estimula a nivel hepático a la producción de proteína A amiloide y el fibrinógeno. Su síntesis prolongada produce emaciación del músculo y de las células grasas, denominada caquexia. logrado mediante la reducción de la síntesis de lipoprotein-lipasa. Con concentraciones de 10-7 M produce disminución en la tensión arterial o shock.

3 TNF produce trombosis intravascular, principalmente Como consecuencia de la perdida de propiedades anticoagulantes normales del endotelio. Aumenta en las células endoteliales la expresión del factor tisular (coagulación) e inhibe la expresión de la trombomodulina (inhibidor de la coagulación). Disminuye en concentraciones altas la glucemia en cantidades incompatibles con la vida. INTERLEUCINA-1 La principal función de la IL-1, similar a la del TNF, es actuar como mediador de la respuesta inmunitaria del huésped frente a infecciones y otros estímulos. Síntesis, estructura y receptores: El principal origen de la IL-1, al igual que los TNF, son los fagocitos mononucleares activados. Existen dos formas de la IL-1, isoformas α y β, que tiene una homología menor al 30%. La IL-1 media sus efectos biológicos a través de un receptor de membrana denominado receptor de la IL-1 del tipo 1, que participa en vías de transducción de señales que activan los factores de

4 transcripción NF-kB y AP-1. Este receptor se caracteriza por tener un dominio Ig extracelular de unión a un ligando y un dominio de transducción tipo TIR en la región citoplasmática. Acciones biológicas (van a depender de la cantidad de CK sintetizada): Actúa como mediador local de inflamación, actuando sobre las células endoteliales para aumentar la expresión de moléculas de superficie de adhesión leucocitaria. En concentraciones mayores, induce acciones sistémicas. Fiebre, síntesis de proteínas plasmáticas de fase aguda del hígado, neutrófilos y plaquetas. LINFOTAXINAS Estas son proteínas encargadas de reclutar a los leucocitos hacia el sitio de inflamación y activa a las células endoteliales, para que expresen en sus membranas moléculas de adhesión leucocitaria. Las linfotaxinas son producidas por los macrófagos y otros tipos celulares en respuesta a citoquinas pro-inflamatorias, como el TNF y la IL-1.

5 INTERLEUQUINA 12, IL-12. Esta citoquina es uno de los principales y más importantes nexos entre ambos tipos de inmunidad. La IL-12 es sintetizada por los macrófagos activados y las células dendríticas, esta actúa sobre células de la inmunidad adaptativa tales como, linfocitos T CD4+ y CD8+, de igual manera lo hace sobre las NK. Estos tipos celulares frente al estimulo de la IL-12 producen INFγ, que, como se menciono es el mas potente activador de macrófagos. Aquí demostramos como las células de la inmunidad innata buscan la colaboración de las células de la inmunidad adaptativa para poder activarse. Otra función de la IL-12 consiste en aumentar la capacidad lítica de los CD8+ y las NK. INTERLEUQUINA 10, IL-10. La IL-10 es básicamente una reguladora de la actividad de la IL-12. Sorprendentemente son los macrófagos las células que producen IL-10, el objetivo es simple, los macrófagos no solo secretan la IL-12 que es la mediadora de su activación, sino también produce su reguladora, la IL-10. INTERLEUQUINA 15, IL-15. Esta citoquina es producida por los fagocitos en respuesta al LPS, la principal función de la IL-15 es estimular la proliferación de las NK. Pero también es un factor de crecimiento y de supervivencia para los Linfocitos T CD8+ de memoria, este rol es importantes para la inmunidad adaptativa.

6 IL - 6 La IL-6 es producida por diversos tipos celulares, como lo son los monocitos, macrófagos, linfocitos T y B, fibroblastos, células endoteliales, sinoviocitos, células de la glía, adipocitos y células epiteliales intestinales, entre otras. Los principales estímulos para su síntesis y liberación son las infecciones por ciertos microorganismos, particularmente virus y bacterias y la acción de otras citocinas, como la IL-1, TNF-a y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas. Asimismo, sus principales objetivos o dianas celulares son los linfocitos T y B, las células epiteliales, los monocitos/macrófagos y los hepatocitos. Es una citocina pluripotencial, ya que tiene acciones tanto proinflamatorias como antiinflamatorias, en la actualidad se le reconoce como el principal mediador de la respuesta de la fase aguda; también posee efectos antiinflamatorios al ejercer un control parcial sobre la producción de IL-1 y TNF-a. Esta citocina ejerce diferentes acciones hematológicas, inmunológicas, en el hígado, endocrinológicas y metabólicas. Es la principal estimulado de la producción de la mayoría de las proteínas fase aguda, como: Proteína C-reactiva, amiloide serio A, ceruloplasmina, haptoglobina, hemopexina, ferritina, algunas proteínas del sistema de complemento, diferentes proteínas de la cascada de la coagulación y del sistema fibrinolítico. La IL-6, junto con IL-1, TNF-a e interferón gamma un regulador importante de la termogénesis corporall y su papel como pirógeno endógeno está ampliamente demostrado. Induce la expresión de ferritina, que promueve el almacenamiento y retención del hierro dentro de los macrófagos. La IL-6 coestimula el crecimiento de diferentes colonias de precursores hematopoyéticos; promueve el crecimiento de colonias de granulocitos y macrófagos en interviene en la proliferación y maduración de la serie megacariocítica. En el sistema inmune, la IL-6 promueve la diferenciación y maduración de los linfocitos T y B, estimula la producción de inmunoglobulinas por parte de las células B, inhibe la secreción de citrinas proinflamatorias como el TNF-a y la IL-1. El receptor humano de la IL-6 (IL-6R) es una glicoproteína de membrana tipo I de 80kDa que se une a la IL-6 con baja afinidad. Este receptor exhibe un patrón de expresión altamente definido y en gran medida confinado a ciertos tipos celular como los monocitos/macrófagos, algunos leucocitos y los hepatocitos. El IL-6R no posee un dominio intracelular de traducción de señales, por lo tanto, la unión de la IL-6 con su receptor no promueve la activación celular, ello indica que el solo hecho de que una célula posea un receptor de superficie para IL-6 no es suficiente para inducir una respuesta activadora, para que se genere dicha activación celular, la IL-6 debe unirse primero a IL-6R en la superficie celular o a sil-6r y luego este complejo se asocia a otra glicoproteína de la superficie celular, la gp130, que se encarga de la transducción de señales. Para que pueda tener lugar el fenómeno de transducción de señales, el complejo IL-6/IL-6R/gp130 debe unirse a otro complejo igual.

7 IL-16 Es una interleucina conformada por 130 aminoácidos. Producida por las células T, células cebadas y los eosinófilos. Sus funciones principales son, quimioatrayentes para celular T CD4, monolitos y eosinófilos, antiapoptósica para células T estimuladas por IL-2. IFN Los interferones son una familia de citocinas pleiotro picas, cuyo nombre se les asigno porque inhiben la replicacio n viral. El IFNγ o interfero n inmune tipo II no comparte receptores con los interferones tipo I y tipo III, su estructura es distinta y su gen esta localizado en un cromosoma diferente, aunque sus efectos biolo gicos son similares. A trave s de an os de investigacio n se ha encontrado que el IFNγ potencia la transcripcio n de genes involucrados en actividades inmunomoduladoras, antivirales, antitumorales y antiproliferativas. En el sistema inmunolo gico, el IFNγ aumenta la actividad citoto xica y fagoci tica de macro fagos e induce la expresio n de mole culas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I y II en ce lulas dendri ticas y otras ce lulas presentadoras de anti geno. El IFNγ tambie n incrementa el desarrollo y diferenciacio n de ce lulas T cooperadoras 1 (Th1). Debido a esto, el IFNγ tiene un papel clave en el control de infecciones bacterianas, fu ngicas, virales y parasitarias. El IFNγ tiene un papel dual, es pro y anti inflamatorio, lo cual lo convierte en una protei na singular debido a que su comportamiento depende del medio en el que se encuentre. Hay tres tipos de interferones. Los interferones del tipo I o cla sicos se dividen en cuatro clases (IFNα, IFNβ, IFNω e IFNτ). Los interferones α son una familia de protei nas relacionadas, codificadas por distintos genes y son sintetizadas por leucocitos. El IFNβ es una sola protei na codificada por un gen distinto y es producida por fibroblastos. Los interferones de tipo I son protei nas importantes de la inmunidad innata, son producidas en respuesta a la infeccio n viral, tienen capacidad antiproliferativa, efectos inmunomoduladores y actividad antitumoral.2,3 Los del tipo III fueron recientemente descritos y se conocen como los IFN-λs, en humano se han descrito el IFNλ1, -λ2, - λ3. Los interferones de tipo III son estructural y gene ticamente distintos a los interferones tipo I aunque comparten propiedades biolo gicas y vi as de sen alizacio n con los interferones tipo I, la diferencia radica en que los tipo III se unen a distintos receptores de membrana (IFNLR y IL10R2). El IFNγ o interfero n inmune tipo II es producido por linfocitos T CD4+, CD8+, ce lulas Tγ/δ, asi como por ce lulas NK en respuesta a algu n estimulo inmune o inflamatorio. La produccio n de IFNγ es inducida por pato genos, por el entrecruzamiento de mole culas de superficie, por anti genos especi ficos, por la activacio n del receptor de ce lulas T o por estimuladores de ce lulas T no especi ficos como la fitohemaglutinina, la concanavalina-a, e steres de forbol e iono foros, tambie n se estimula por citocinas (IL-1, IL-2, IL-12, IL-18), factores de crecimiento y estro genos. La expresio n del gen de IFNγ se inhibe por glucocorticoides, TGFβ e IL- 10, asi como por el inmunosupresor ciclosporina-a a trave s del factor de transcripcio n NF-ATp.

8 Las quimiocinas son una familia de proteínas (8-10 kd), que actúan fundamentalmente como quimiotaxinas para distintos tipos específicos de leucocitos. Se han descrito 40 quimiocinas distintas y 20 receptores para las mismas. Se clasifican en cuatro grandes grupos, según la disposición de los residuos de cisteína conservados (C) de las proteínas maduras: Las quimiocinas C-X-C (α-quimiocinas) tienen un residuo aminoácido que separa los dos primeros residuos de cisteína conservados. Actúan principalmente sobre los neutrófilos. IL-8 es típica dentro de este grupo. Se secreta por los macrófagos activados, las células endoteliales y otros tipos celulares, y determina la activación y quimiotaxis de los neutrófilos, con una actividad limitada sobre los monocitos y eosinófilos. Sus inductores más importantes son los productos microbianos y otras citocinas, sobretodo IL-1 y TNF. Las quimiocinas C-C (β-quimiocinas) conservan los dos primeros residuos de cisteína conservados adyacentes. En este grupo se incluyen las proteínas atrayentes de monocitos (MCP-1), eotaxina, proteína inflamatoria de los macrófagos 1 (MIP-1) y RANTES. Atraen monocitos, eosinófilos, basófilos y linfocitos, pero no a los neutrófilos. Aunque la mayor parte de las quimiocinas de esta clase realizan acciones solapadas, la eotaxina recluta de forma selectiva a los eosinófilos. Las quimiocinas C (ϒ -quimiocinas) carecen de dos (la primera y la tercera) de las cuatro cisteínas conservadas. Son relativamente específicas para los linfocitos. Las quimiocinas CX3C contienen tres aminoácidos entre las dos cisteínas. El único miembro conocido de esta clase se llama fractalcina. Esta quimiocina existe en dos formas: la proteína ligada a la superficie celular puede inducirse sobre las células endoteliales por las citocinas inflamatorias e induce una potente adhesión de los monocitos y los linfocitos T; y una forma soluble, derivada mediante proteólisis de la proteína ligada a la membrana, con una potente acción atrayente química para estas mismas células. Las quimiocinas median sus actividades mediante la unión a siete receptores acoplados a la proteína G transmembrana. Estos receptores (que se llaman CXCR o CCR para los receptores de las quimiocinas C-X-C y C-C) suelen mostrar unas especificidades de ligando solapadas y los leucocitos suelen expresar más de un tipo de receptor.

9 Algunos receptores de quimiocinas (CXCR-4, CCR-5) actúan como correceptores para la glucoproteína de la envoltura vírica del virus de la inmunodeficiencia humana 1, y participan de este modo en la unión y entrada del virus a las células. Las quimiocinas realizan dos funciones fundamentales: estimulan el reclutamiento de los leucocitos en la inflamación y controlan la migración normal de las células a través de varios tejidos. Algunas quimiocinas se producen de forma transitoria en respuesta a estímulos inflamatorios e inducen el reclutamiento de los leucocitos en los sitios de inflamación. Otras quimiocinas se producen de forma constitutiva en los tejidos y actúan organizando los distintos tipos celulares en distintas regiones anatómicas de los mismos. En ambas situaciones, las quimiocinas pueden aparecer en altas concentraciones unidas a los proteoglucanos en la superficie de las células endoteliales y en la matriz extracelular.