Tema 7 (II). Citocinas

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1 Tema 7: Focalización de la respuesta: Inflamación. Comunicación celular: Citoquinas - Inflamación aguda y crónica o Fase vascular o Fase celular o Fase de regeneración - Citoquinas o Principales citoquinas o Subpoblaciones Th1 y Th2 CITOQUINAS La respuesta inmunitaria se basa principalmente en interacciones celulares. Estas interacciones se producen gracias a las citoquinas, que son hormonas peptídicas producidas por unas células y captadas por otras que tienen los receptores adecuados. Por lo tanto, el mundo de las citoquinas está constituido tanto por los factores solubles como por los receptores de membrana. A las citoquinas se les han atribuido multitud de nombres, relacionados con la célula productora. De ellos el más extendido, aunque no el más exacto desde ese punto de vista, es el de Interleucina, debido a que se producen y actúan sobre leucocitos. No obstante es el término utilizado en la actualidad para clasificar a las distintas citoquinas. Propiedades de las citoquinas. 1.- Autolimitación: La secreción es breve, cesa casi inmediatamente que desaparece el estímulo (RNAm de vida corta). 2.- Afinidad: Se necesitan cantidades muy pequeñas para producir el efecto biológico, 3.- Redundancia:, la misma acción es ejercida por varias citoquinas. 4.- Multisecreción: La misma citoquina, puede ser sintetizada por tipos celulares distintos 5.- Antagonismo y sinergismo: las citoquinas pueden actuar de modo antagónico, en unas ocasiones, y de forma sinérgica en otras. 6.- Pleitropismo: Las citoquinas pueden actuar sobre distintos tipos celulares. 7.- Secuencialidad: Las citoquinas actúan con frecuencia en cascada influyendo una en la síntesis de otra...etc..- Multiacción:Las citoquinas pueden dar lugar a efectos diferentes sobre la misma célula diana. 9.- Regulación:La expresión de muchos receptores de las citoquinas esta regulada por señales específicas, que puede ser por una señal externa, por otra citoquina o por la misma citoquina que provoca una retroalimentación TEMA 07 (II). CITOCINAS 06/05/200 Pág.1 de

2 positiva la acción de las citoquinas puede ser autocrina, paracrina o en ciertos casos endocrina Estas propiedades de las citoquinas dan lugar a una serie de funciones que se pueden resumir en los siguientes puntos: a) Mediadores de la inmunidad innata y adaptativa b) Reguladores de activación, crecimiento y diferenciación de los linfocitos en la respuesta específica frente a los antígenos. c) Estimuladores de la hematopoyesis. Dada la diversidad de propiedades y funciones, se ha tratado de establecer numerosas clasificaciones de las citoquinas. De estas, la más amplia es las que las agrupa en función de las acciones biológicas principales que ejercen. Así se pueden distinguir tres grupos principales: 1.- Citoquinas Proinflamatorias 2.- Reguladoras de la Respuesta Inmune De la inmunidad innata De la inmunidad adaptativa Inmunosupresoras 3.- Citoquinas estimuladoras de la hematopoyesis 4.- Quimiocinas A su vez los factores de membrana serían los receptores encargados de captar estas moléculas. Existen varios tipos: Receptor Tipo Ig: IL-1, M-CSF Tipo I (hematopoyetina): La mayoría de las IL y CSF. Tienen la cadena de señales (proteína g) común Tipo II: IFNs e IL-10 Familia TNFR: TNF, CD40, Fas, NGF Familia quimiocinas R (7 pasos y acoplados a Proteína G) Como en el caso de los factores solubles, la expresión de los receptores esta regulada por el estado en que se encuentra la célula. Las células en reposo o no expresan el receptor o presentan una versión del mismo de afinidad baja o media. Esto asegura, que solo las células preparadas responderán a la citoquina. Una vez unida la citoquina a su receptor, este debe producir señales intracelulares que llevan a la producción de factores de trascripción activos y, finalmente, a la expresión de genes Vamos a ver ahora brevemente las principales citoquinas agrupadas por su principal función biológica TEMA 07 (II). CITOCINAS 06/05/200 Pág.2 de

3 1.- Proinflamatorias: En general, estas citoquinas, promueven la migración de los fagocitos hacia el foco infeccioso, aumentan la expresión de moléculas de adhesión, inducen una elevación de la temperatura (fiebre), así como la síntesis de las proteínas de fase aguda y estimulan la migración de las células dendríticas Factor de Necrosis Tumoral (TNF) (proinflamatoria) Los lípidos bacterianos, conocidos en general como endotoxinas o lipopolisacaridos (LPS), a concentraciones bajas estimulan a los fagocitos. Estos fagocitos estimulados por el LPS son la principal fuente de TNF, Entre las acciones que provoca se encuentran las siguientes: De modo general la principal acción del TNF es atraer y activar a los neutrófilos y monocitos hacia las zonas de infección. 1.- Provoca la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales, especialmente selectinas y los ligandos de las integrinas. 2.- Provoca la activación de los neutrófilos y monocitos 3.-Estimula a los macrófagos para que produzcan quimiocinas (citocinas quimiotácticas) y otras citoquinas como IL Induce la formación de nuevos vasos (angiogénesis) y es un factor de crecimiento para los fibroblastos. 5.- Induce la apoptosis. El defecto de TNF, puede llevar a un fracaso en la resolución de la infección, pero el exceso nos conduce a una serie de alteraciones patológicas, entre las que destacamos: 1.- El TNF es un pirógeno endógeno 2.- El TNF activa el sistema de la coagulación. Si la secreción es masiva el sujeto muere por colapso circulatorio y coagulación intravascular diseminada. 3.- Suprime la división de la célula madre en la médula ósea. Por ello la administración crónica de TNF puede dar lugar a linfopenia e inmunodepresión. 4.- Induce una perdida de apetito que puede llevar a la caquexia. En ciertos canceres se liberan cantidades anormales de TNF que explica el estado caquéctico que presentan estos enfermos. 5.- Por último destacar que la infusión de dosis elevadas de TNF es por si mismo letal, dando lugar a un Shock y a la muerte. IL-1 La principal fuente de esta citoquina, al igual que la de TNF es el macrófago activado. Aunque en esta caso también puede ser producido por otros tipos celulares como neutrófilos, células epiteliales y endoteliales. TEMA 07 (II). CITOCINAS 06/05/200 Pág.3 de

4 A concentraciones bajas la IL-1 es un mediador de la inflamación local, aumentando la expresión de moléculas de adhesión. A dosis elevadas comparte con el TNF, su capacidad para producir fiebre, inducir la síntesis de proteínas hepáticas de fase aguda e iniciar el desgaste metabólico que conduce a la caquexia. Sin embargo presentan ciertas diferencias con el TNF como son: a) no llega a ser tan perjudicial dosis elevada como es el TNF. A concentraciones sistémicas elevadas no es letal. b) No es capaz de inducir apoptosis celular. c) No tiene capacidad para aumentar la expresión de moléculas del CMH d) Al contrario que el TNF potencia la división, no la suprime de las células de la médula ósea. IL-6 Parece que es secretada como respuesta al TNF y a la IL-1. Sus acciones fundamentales son estimular a los hepatocitos para la síntesis de fibrinógeno y de proteínas de fase aguda. También actúa como factor de crecimiento para los linfocitos B activados. El problema es que también actúa como factor de crecimiento para células plasmáticas neoplásicas. 2. Reguladoras de la respuesta inmunitaria IL-12 Es secretada por macrófagos y células dendríticas y es la única que funciona como un heterodímero (p35) y (p40). Es un mediador de la respuesta innata a organismos intracelulares y un inductor de la respuesta adaptativa frente a estos organismos. 1.- Es un potente inductor de IFN-γ tanto en las células NK como en las T 2.- Aumenta la actividad lítica de las células NK y células T CD+ 3.- Estimula la diferenciación de los linfocitos CD4 hacia la población Th1, es decir actúa como potenciador de la inmunidad celular. Todo ello proporciona a esta citoquina, un papel importante de conexión entre la inmunidad innata y la específica. Interferones (IFN) tipo 1 Dentro de ellos se encuadran los interferones αy β. La El primero es producido, principalmente por fagocitos, mientras que el beta es fundamentalmente secretado por fibroblastos. El estimulo, parece ser el ARN bicatenario producido durante al replicación de los virus. Entre las funciones principales de estos interferones se encuentran: 1.- Inhiben la replicación viral, a través de las síntesis de algunos TEMA 07 (II). CITOCINAS 06/05/200 Pág.4 de

5 enzimas que interfieren la replicación viral. La acción es sobre todo paracrina. Las células infectadas secretan IFN para proteger a las células vecinas sanas. 2.- Estimula el desarrollo de los linfocitos Th1, principalmente por inducir a los linfocitos T a expresar receptores para la IL-12, que como veíamos es la principal inductora de esta población. 3.- Aumentan el potencial lítico de las células NK 4.- Aumentan la expresión de moléculas MHC de clase I e inhiben las de clase II. 5.- Inhiben la proliferación celular (por los mismos mecanismos que lo hacen para el virus. Por ello se han utilizado como terapia antitumoral. Como se ve todas las acciones van encaminadas a la lucha antiviral. 2. b. Reguladoras de la inmunidad adaptativa En general, este grupo de citoquinas, van a activar la proliferación celular y a inducir la formación de órganos linfoides secundarios. Asimismo son la responsables del cambio de isotipo de los anticuerpos y van a orientar la respuesta hacia el tipo humoral Th2) o celular (Th1) IL-2 Es una glucoproteína, producida por los linfocitos T, especialmente por los CD4+. La secreción dura un periodo máximo de 12 horas y es la principal citoquina que actúa activando el ciclo celular de los linfocitos T. Es por tanto, la responsable de la expansión clonal de los linfocitos T. Tiene una acción autocrina y paracrina. Otras acciones serían 1.- Estimula la producción de otras citoquinas como el IFN-( y la linfotoxina 2.- Estimula a las células NK, que también tienen receptores para la IL-2. Aunque en este caso al poseer estas un receptor de menos afinidad se necesitan cantidades elevadas para provocar el estímulo 3.- Actúa como factor de crecimiento de Linfocitos B 4.- Puede actuar como factor de apoptosis para las células T activadas por el antígeno IL-4 Las principales fuente de la IL-4 es la subpoblación Th2 de los linfocitos CD4+, así como mastocitos y basófilos. Su acción primordial es promover el cambio de clase en los linfocitos B hacia la IgE, así como estimular la diferenciación de los linfocitos T a Th2. Además es un factor de crecimiento para la subpoblación Th2 diferenciados. Asimismo estimula la expresión de ciertas moléculas de adhesión como la VCAM-1, con lo que aumenta la adhesión de diversos tipos celulares, especialmente eosinófilos. IL-5 TEMA 07 (II). CITOCINAS 06/05/200 Pág.5 de

6 Esta producida por la subpoblación Th2 y mastocitos activados. Su principal actividad se centra en estimular el crecimiento y diferenciación de eosinófilos. Interferón de tipo II (IFN-() Esta producido por los linfocitos T (Th1), tanto CD4 como CD activados y por las células NK. El principio de la secreción comienza con la activación por el antígeno y aumenta por la acción de la IL-2 e IL-12. Actúa sobre todo como inmurregulador, característica esta que lo diferencia de los interferones de tipo I. Es la principal citoquina activadora de macrófagos Entre sus acciones cabe destacar: 1.- Es un potente activador de los fagocitos mononucleares. 2.- Aumenta la expresión de moléculas del CMH tanto de clase 1 como las de tipo II. 3.- favorece la diferenciación de los linfocitos T CD4+ hacia la subpoblación Th1, e inhibe la proliferación de la Th2. Induce la respuesta de anticuerpos opsonizantes. 4.- Activa a los neutrofilos y a las células NK, de forma mas potente que lo hacen los de tipo Es un activador de la expresión de moléculas de adhesión en las células endoteliales, favoreciendo la adhesión de los linfocitos CD4+. Linfotoxina (LT) Es homologa en un 30% al TNF. Por eso se le llama también TNF-β. Es producida exclusivamente por los linfocitos T activados. Su acción mas diferenciada es su participación en el desarrollo de órganos linfoides secundarios. Así se ha visto que ratones con inhibición génica de esta citoquina son incapaces de formar ganglios linfáticos, y al contrario un exceso de la misma provoca la formación de tejido linfoide ectópico. IL-13 Es una citoquina con estructura similar a IL-4, producida por linfocitos T Th2 y células epiteliales. 3. Estimuladoras de la hematopoyesis: En general se llaman Factores estimuladores de colonias. A nivel de las células progenitoras pluripotenciales, también existen citoquinas estimuladoras necesarias para llevar a cabo las respuestas innatas y adaptativa. No olvidemos que las respuestas consumen leucocitos, que por tanto deben ser reemplazados. GM-CSF, (factor estimulador de colonias de granulocitos monocitos). Esta producido por linfocitos T activados, macrófagos y TEMA 07 (II). CITOCINAS 06/05/200 Pág.6 de

7 células del la médula ósea. El GM-CSF tiene un amplio impacto sobre la hematopoyesis, estimulando el desarrollo y la maduración de las células madres que van a dar origen a los neutrófilos (PMN), eosinófilos, monocitos y megacariocitos. G-CSF (factor estimulador de granulocitos): Tiene una actividad más específica, estimula la proliferación, diferenciación y función de la línea de los granulocitos. IL-3, que es un factor estimulante de colonias de líneas múltiples, siendo secretada por los CD4+, y actúa sobre los progenitores más inmaduros de la médula ósea, favoreciendo la expansión de todos los tipos celulares. IL-7, Es secretada por las células del estroma de la médula ósea. Parece que actúa sobre la proliferación de los linfocitos. 4. Citoquinas supresoras Factor transformador de crecimiento (TGF) TGF-β es secretado por diversas células del sistema inmunitario, como células T activadas y macrófagos. Su principal acción es inhibir la proliferación y activación de linfocitos y macrófagos. En cierto modo actúa para contrarrestar los efectos de las citoquinas proinflamatorias. También estimula ciertas acciones que conducen a al reparación del tejido, como la angiogénesis Otra de sus acciones es provocar en los linfocitos B el cambio de clase hacia la síntesis de IgA. IL-10 Es producida por macrófagos activados y algunos linfocitos. Su principal acción es inhibitoria de los macrófagos y células dendríticas. También inhibe la expresión de de moléculas del CMH de clase II. La deficiencia en esta citoquina provoca una aumento del proceso inflamatorio y una elevacion de la liberación de oxido nítrico, con un mayor infiltrado celular. Por el contrario su exceso provoca shock séptico y un aumento de citoquinas proinflamatorias. Esta citoquina es, por tanto clave en la regulación del proceso inflamatorio. 4 Quimioquinas Son pequeños polipéptidos estrechamente relacionados. Se producen por las células fagocitarías y otros muchos tipos celulares. Estructuralmente, las quimioquinas tienen una secuencia de aminoácidos similar y se dividen estructuralmente en dos grandes grupos, según que tengan dos cisteínas contiguas (grupo CC) o separadas por otro aminoácido (grupo CxC). Ambos grupos actúan sobre juegos distintos de receptores y distintos tipos celulares. En general, las TEMA 07 (II). CITOCINAS 06/05/200 Pág.7 de

8 CC promueven la migración de monocitos y otros tipos celulares, mientras que las CxC promueven la migración de neutrófilos. Se conoce una quimioquina con solo una cisteína (C): es la linfotactina que parece que es la que atrae a los precursores T hacia el timo. Se secretan inducidas por ciertos microorganismos y citoquinas inflamatorias, especialmente TNF e IL-1. Su acción es fundamentalmente quimiotáctica de monocitos, macrófagos e incluso actúan de atrayentes de los precursores de los linfocitos T hacia el Timo. En otras palabras son citoquinas que estimulan el movimiento de los leucocitos y regulan su migración desde la sangre a los tejidos así como intervienen en la migración de los linfocitos entre los órganos linfáticos periféricos. Además de las funciones relacionadas con el proceso inmunitario, se ha descubierto que ciertas quimiocinas intervienen en el desarrollo de ciertos órganos (morfogenia) 1 Ya se han identificado 17 receptores diferentes para las quimioquinas, que se expresan en los leucocitos, la mayor parte en linfocitos T. De ellos, hay uno que actúa como correceptor para el virus de la Inmunodeficiencia humana (VIH). De esta forma, algunos linfocitos T activados secretan quimiocinas que se unen a este receptor y bloquean la infección por VIH, o al menos compiten con el virus. 1 El déficit de un receptor (CxCR4) en los ratones se ha visto que conlleva defectos mortales de formación en el desarrollo del corazón y cerebelo TEMA 07 (II). CITOCINAS 06/05/200 Pág. de