LA R ESP S U P EST S A INMUNE

Transcripción

1 LA RESPUESTA INMUNE Dr. Carlos R. Kunzle

2 MECANISMOS DE DEFENSA DE BARRERA INNATA O NATURAL ADQUIRIDA O ADAPTATIVA

3 MECANISMO DE BARRERA Actúa por su sola acción de presencia, sin necesidad de ningún tipo de reacción, como la piel, las mucosas, enzimas, mucus. Tiene acción antimicrobiana directa o evita la adherencia de los gérmenes.

4 EL SISTEMA INMUNE DEFINICION: Es una organización de cé lulas y moléculas con roles especializados en la defensa contra las infecciones.

5 EL SISTEMA INMUNE RESPUESTA INNATA O NATURAL RESPUESTA ADQUIRIDA

6 La diferencia entre ambos tipos de respuesta es que en la innata la reacción es siempre de la misma intensidad, independientemente de la cantidad de contactos con el agente ofensor. Carece de memoria inmunológica. En la adquirida, la reacción es mayor con cada contacto, es específica y tiene memoria

7 La principal distinción entre los sistemas inmune innato y adquirido se basa en los mecanismos y receptores utilizados para el reconocimiento inmune Los receptores en la inmunidad adquirida no están predestinados a reconocer un Ag particular y son capaces de reconocer gran cantidad de antígenos

8 Los receptores de inmunidad adquirida contienen sitios de unión que pueden reaccionar no solamente con microorganismos infecciosos sino también con Ag ambientales y autoantígenos La activación de este sistema puede ser peligroso para el huésped cuando los Ag son autoag que pueden llevar a enfermedades autoinmunes o alergicas

9 INMUNIDAD INNATA La inmunidad innata tiene un rol principal en la inducción de la respuesta inmune adquirida El reconocimiento inmune innato está genéticamente regido y la especificidad de cada R está genéticamente predeterminada Es capaz de reconocer unos pocos cientos de Ag (patrones moleculares asociados a patógenos: LPS, peptidoglican, DNA, etc)

10 RESUMEN La inm. adquirida es capaz de reconocer cualquier tipo de Ag, pero es incapaz de diferenciar un AG extraño de uno propio El sist. inmune innato tiene un número limitado de R con especificidad por estr. microbianas e induce coestimuladores, citoquinas y quimoquinas, los cuales reclutan y activan linfocitos-ag específicos e inician la respuesta inmune adquirida

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12 RESPUESTA INNATA CELULAS FAGOCITICAS: INFLAMATORIAS: NATURAL KILLER Neutrófilos Monocitos Macrófagos Basófilos Mastocitos Eosinófilos

13 RESPUESTA INNATA MOLECULAS Complemento Proteínas de fase aguda Citoquinas

14 RESPUESTA ADQUIRIDA CELULAS Linfocitos B Linfocitos T Presentadoras de antígenos

15 FUNCIONES DE LAS CELULAS Linfocitos B: Productores de anticuerpos Linfocitos T: Ayudan a los Linfocitos B Activan a los macrófagos Destruyen células infectadas Regulan a los linfocitos B

16 RECONOCIMIENTO INMUNE El cuerpo puede potencialmente responder a cualquier cosa pueda unirse por medio que de receptores al sistema inmune innato o adquirido

17 RECONOCIMIENTO INMUNE ANTIGENOS: Moléculas reconocidas por receptores de los Linfocitos. EPITOPE: La fracción del antígeno que es reconocida por el receptor. HAPTENO: Molécula no inmunogénica por sí misma pero capaz de reacionar con el anticuerpo. Debe unirse a una proteína inmunógena.

18 RESPUESTA INNATA MACROFAGOS Pueden discriminar entre las moléculas propias y extrañas del organismo. Tienen receptores para anticuerpos y complemento que envuelven a los microbios y de esa forma se favorece la fagocitosis. Remueven las células muertas.

19 MONOCITOS- MACROFAGOS Los monocitos proceden de precursores de la médula ósea y persisten en circulación unos 3 días Los macrófagos surgen de la migración de los monocitos hacia los tejidos y de la proliferación de precursores en los tejidos Se localizan en: ganglios, bazo, médula ósea, cavidades serosas,, pulmón, hígado (células de Kupffer), hueso (osteoclastos), SNC(microglías) y membranas sinoviales

20 MONOCITOS-MACROFAGOSMACROFAGOS Se encuentran en la primera línea de defensa de la inmunidad innata, pero también son importantes en la inmunidad adquirida por las siguientes funciones: - Unión de LPS - Presentación del Ag a los linfocitos T - Secreción de IL1, FNT, IL12, IL6 Así producen activación específica de Ag de los linfocitos T y B

21 MACROFAGOS En la inmunidad innata: - Fagocitan y eliminan bacterias - Producen péptidos antimicrobianos - Se enlazan con el lipopolisacárido - Producen citocinas inflamatorias - Eliminan células tumorales - Eliminan células hemoatopoyéticas cubiertas por anticuerpos

22 MACROFAGOS En la inmunidad adquirida: - IL1 y FNT: atracción de linfocitos específicos para cada antígeno - IL12: recluta respuestas de las células T colaboradoras Th1 - Aumentan moléculas coestimulantes y CHM para facilitar el reconocimiento de los linfocitos T y B y su activación - Sirven como presentadoras de Ag a linfocitos T

23 CELULAS DENDRITICAS Son las principales células presentadoras de antígenos en la iniciación de la respuesta innata contra antígenos proteicos Se localizan en sitios adecuados para capturar antígenos: bajo el epitelio y en el intersticio de todos los tejidos, donde los Ag pueden producirse Expresan numerosos receptores para capturar y responder a microbios y otros Ag, incluyendo los TLR y receptores de manosa Expresan receptores de quimiocina en respuesta a microbios, siendo reclutadas a las zonas T de los órganos linfoides donde se localizan para presentar los Ag a los linfocitos T circulantes

24 CELULAS DENDRITICAS Otro tipo de células dendríticas, localizadas en los centros germinales de los ganglios y el bazo, portan R Fc para IgG y R para C3b y pueden atrapar Ag ligados a Ac o proteínas del complemento Presentan Ag a las células B y seleccionan a las que tienen mayor afinidad para el Ag, mejorando la calidad de la respuesta humoral

25 RESPUESTA INNATA EOSINOFILOS Tienen actividad fagocítica débil y son capaces de matar parásitos liberando proteínas catiónicas y metabolitos de oxígeno reactivo en el líquido extracelular. Secretan Leukotrienos, Prostaglandinas y Citoquinas.

26 RESPUESTA INNATA BASOFILOS Y MASTOCITOS Poseen recept. de alta afinidad por IgE Son importantes en la alergia atópica Al unirse a la IgE liberan mediadores inflamatorios tales como histamina, prostaglandinas y leucotrienos

27 RESPUESTA INNATA NATURAL KILLER Destruyen las células infectadas y las malignas. Los mecanismos son a través de receptores que reconocen a las IgG (anticuerpo dependiente) o mediante receptores inductores e inhibidores de su acción.

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29 RESPUESTA INNATA FACTORES SOLUBLES Complemento Proteínas de fase aguda: aumentan la resistencia a la infección y promueven la reparación del tejido dañado. Son la PCR, prot. A amiloide sérica, prot. de la coagulación, inhibidoras de la proteinasa. Citoquinas: Actúan como mensajeras dentro del sistema inmune o entre el sistema inmune y otros sistemas.

30 PROTEINA C REACTIVA Función protectora porque se une a la superficie de los microorganismos invasores y los convierte en blancos de la destrucción por complemento y fagocitosis Función antiinflamatoria porque neutraliza las citocinas antiinflamatorias,las proteasas y los oxidantes liberados en la sangre desde los tejidos inflamados

31 RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA INMUNIDAD CELULAR INMUNIDAD HUMORAL

32 INMUNIDAD ADQUIRIDA Los Linfocitos son las células centrales de la inmunidad adquirida. Linfocitos T: responsables de la inmunidad celular y son colaboradores y reguladores de los Linfocitos B. Linfocitos B: responsables de la inmunidad humoral a través de producción de anticuerpos.

33 LINFOCITOS T Se generan a partir de precursores inmunitarios en el timo En su superficie expresa un R específico para cada Ag, por determinación genética El R reconoce los péptidos en los Ag que están expuestos mediante el CHM que está en la superficie de las células presentadoras

34 LINFOCITOS T No pueden activarse por Ag solubles, se requiere la presentación de Ag procesados ligados a la membrana de células presentadoras de Ag para la inducción de la inmunidad celular En la superficie se encuentran cadenas polipeptídicas que ayudan a la transducción de señales al interior de la célula

35 LINFOCITOS T También expresan otras moléculas como CD4 y CD8 con funciones diferentes, pero necesarias para iniciar las señales que activan las células T que reconocen Ag Células T CD4+: 60% de la población. Son las células colaboradoras (helper) que pueden reconocer al Ag solo en contacto con el CHM de clase II Células TCD8+: citotóxicas, reconocen a Ag ligados al CHM de clase I

36 LINFOCITOS T CD4+ Se subdividen de acuerdo a las citocinas que producen en Th1 y Th2 Th1: al activarse secretan IL2, IF gamma, IL3, FNT alfa, GM-CSF y FNT beta Th2: secretan IL3, IL4, IL5, IL6, IL10 e IL13. Ayudan a la síntesis de IgE (IL4 e IL13) y activan eosinófilos (IL5)

37 LINFOCITOS Th1 Participan en la destrucción intracelular de diversos patógenos mediante el IF gamma Ayudan a las células T en la generación de células citotóxicas y algunos tipo de Ac opsonizantes Participan en la respuesta de hipersensibilidad retardada para muchas bacterias y virus i/celulares (VIH)

38 LINFOCITOS Th2 Participan en la regulación de la inmunidad humoral Por IL4 e IL10 regulan la intensidad de las respuestas proinflamatorias Th1 mediadas Cooperan con los linfocitos B para la producción de Ig específicas y responden a Ag que requieren concentraciones grandes de Ac para su eliminación

39 LINFOCITOS CD4+ Los linfocitos Th1 son proinflamatorios y los Th2 antiinflamatorios El tipo de respuesta depende de: - El patrón molecular asociado al patógeno presentado a las células dendríticas - De los R de las células dendríticas que se activan y los tipos de células dendríticas activadas - De las citocinas producidas

40 LINFOCITOS B Se desarrollan a partir de precursores de la médula ósea Los linfocitos maduros representan 10 a 20% de la población de L circulantes También se encuentran en ganglios, bazo, amígdalas y tubo digestivo Al transformarse a plasmocitos secretan inmunoglobulinas, responsables de la inmunidad humoral

41 LINFOCITOS B Reconocen al Ag a través del complejo receptor antigénico de célula B El Ag es fijado al R por IgM e IgD presentes en la superficie de todas las células B vírgenes Cada R tiene especificidad de Ag por reordenamiento genético También expresan en su superficie otras moléculas como R de complemento, de Fc y CD40 y CD21 (del virus Epstein-Barr)

42 LINFOCITOS B Pueden activarse por Ag proteicos y no proteicos Las respuestas a Ag proteicos requieren la ayuda de las células TCD4+ El resultado final de la activación es su diferenciación a células plasmáticas, secretoras de inmunoglobulinas Los Ac secretados entran en las secreciones mucosas y en la sangre y son capaces de encontrar, neutralizar y eliminar antígenos

43 INMUNOGLOBULINAS Son moléculas bifuncionales que ligan a los antígenos y además inician otros fenómenos biológicos que son independientes de la especificidad de los anticuerpos. La fracción Fab se une al antígeno y la Fc es la encargada de los fenómenos biológicos.

44 INMUNOGLOBULINAS Están constituidas por dos cadenas pesadas de aminoácidos y dos livianas, unidas por puentes disulfúricos. Son específicas, solamente responden a un antígeno determinado y ante el contacto repetido se forman rápidamente y en gran cantidad.

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46 INMUNOGLOBULINAS Son formadas por los Linfocitos B al transformarse en plasmocitos con la ayuda de los Linfocitos T helper y la regulación de los Linfocitos T supresores. Destruyen al antígeno directamente o a través de la activación del complemento o de otros fenómenos biológicos.

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50 INMUNOGLOBULINAS IgG: 75% del total de inmunoglobulinas Atraviesa la placenta Protege al recién nacido Es capaz de fijar el complemento Los macrófagos tienen receptores para la fracción Fc

51 INMUNOGLOBULINAS IgM: 10% de las inmunoglobulinas Pentámero de peso mol Aparece precozmente Es la Ig fijadora de complemento más eficiente No pasa la barrera placentaria

52 INMUNOGLOBULINAS Ig A: Predomina en las secreciones Defensa primaria contra las infec- ciones locales IgE: La Ig de las reacciones alergicas Puente de unión entre el alergeno y las células cebadas. Estas liberan los mediadores farmacológicos activos

53 MECANISMOS INMUNITARIOS TIPO I: Reacción anafiláctica TIPO II: Reacción citotóxica TIPO III: Por complejo Ag-AcAc TIPO IV: Hipersensibilidad retardada

54 HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA Denota una sensibilidad inmunológica a los antígenos y se manifiesta por reacciones de los tejidos que ocurren minutos después de que el antígeno se combina con el anticuerpo apropiado. Anafilaxis: cuando ocurre en cualquier miembro de una especie. Atopía: solamente en hiperreactivos.

55 ANAFILAXIS La primera exposición al Ag. da como resultado la formación de Ac. del tipo IgE que se une a la pared de los Mastocitos. En la siguiente exposición se produce la unión del Ag y el Ac en la pared del Mastocito, dando lugar a una cascada enzimática que altera la membrana y produce liberación de mediadores.

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58 Histamina MEDIADORES DE ANAFILAXIS Sustancia de reacción lenta de anafilaxis Serotonina Factor quimiotáctico de Eosinófilos Bradicinina Prostaglandinas

59 ACCION DE LOS MEDIADORES Histamina: contracción del músculo liso de los bronquiolos y pequeños vasos sanguíneos, aumento de la permeabilidad de los capilares y aumento de la secreción de las glándulas mucosas. SRS-A: Efecto constrictor prolongado sobre el músculo liso.

60 ACCION DE LOS MEDIADORES Bradicinina: igual a la histamina pero de efecto más prolongado. Es responsable de los síntomas de la fiebre del heno, angioedema y asma. Factor quimiotáctico de Eosinófilos: atrae a los eosinófilos al foco y éstos son los encargados de la eliminación del complejo Ag-Ac Ac y de la SRS-A e Histamina.

61 TIPOS CLINICOS DE ATOPIA Sistema respiratorio: Asma, fiebre del heno, rinitis, otitis serosa. Piel: Urticaria, edema dermatitis atópica. Sistema shock cardiovascular: angioneurótico, Hipotensión, Otros: Diarrea, dolor abdominal, cefalea.

62 REACCION CITOTOXICA Los anticuerpos se forman contra componentes de ciertas células que dejan de ser reconocidas como propias. Se produce lesión celular con o sin participación del complemento. Ejemplos: Enfermedad de Goodpasture, Tiroiditis, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica, etc.

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65 REACCION DE TIPO III La unión del Ag con el Ac se produce en la circulación, constituyendose el complejo Ag-Ac Ac. Estos activan el complemento generando factores quimiotácticos para los neutrófilos, con inflamación local y destrucción del tejido.

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69 ENFERMEDADES ASOCIADAS A COMPLEJOS INMUNES INFECCIONES: GN post estreptococcica Sìfilis Neum. por Mycoplasma Endocarditis subaguda Lepra lepromatosa Hepatitis Mononucleosis

70 ENFERMEDADES ASOCIADAS A COMPLEJOS INMUNES TRASTORNOS AUTOINMUNITARIOS Lupus eritematoso sist. Tiroiditis de Hashimoto Artritis reumatoidea NEOPLASIAS: Pulmón, mama, colon

71 ENFERMEDADES ASOCIADAS A COMPLEJOS INMUNES REACCIONES MEDICAMENTOSAS: Enfermedad por suero Nefropatía por Penicilina DIVERSOS: Enfermedad celíaca Dermatitis herpetiforme Colitis ulcerativa Cirrosis hepática

72 HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA Reacción mediada por linfocitos específicamente sensibilizados derivados del Timo (Linfocitos T), sin participación de anticuerpos. Participan en la defensa de infecciones producidas por gérmenes intracelulares, sobre todo virus y parásitos y contra las micobacterias.

73 HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA Los Linfocitos T se sensibilizan ante un Ag apropiado y responderán solamente al Ag sensibilizante específico. Ante una nueva exposición, los Linfocitos sensibilizados sufren un proceso de transformación o de blastogénesis y empiezan a producir un gran número de mediadores solubles o linfoquinas.

74 CITOCINAS Son mediadores solubles de acción corta que interrelacionan las diferentes células que participan en la respuesta inmune (linfocitos, monocitos, células inflamatorias como los neutrófilos y células endoteliales) Interleucinas: son las citocinas que median las comunicaciones entre los leucocitos

75 PROPIEDADES GENERALES Muchas citocinas individuales son producidas por tipos celulares diferentes Cualquiera de ellas puede actuar sobre muchos tipos celulares y mediar muchos efectos Diferentes citocinas pueden estimular respuestas biológicas idénticas

76 PROPIEDADES GENERALES Las citocinas inducen sus efectos por: 1) Actuando sobre las mismas células que las producen (efecto autocrino) 2) Afectando a otras células de su vecindad (efecto paracrino) 3) Afectando a muchas células por vía sistémica (efecto endocrino)

77 EJEMPLOS Autocrino: IL2 producida por células T estimuladas por Ag, estimula el crecimiento de las mismas Paracrino: IL7 producida por células de la médula ósea favorece la maduración de progenitores de células B en la MO Endocrino: IL1 y FNT producen respuesta sistémica de fase aguda durante la inflamación

78 HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA LINFOQUINAS: Factor de inhibición de la migración de los macrófagos, factor de activación de los macrófagos, factores quimiotácticos, factores blastógenos, linfotoxinas, interferón. Estos mediadores inician y amplifican la respuesta inmunitaria mediada por células.

79 QUIMOQUINAS Y RECEPTORES EN INFLAMACION Quimoquinas o citocinas quimiotácticas son proteinas pequeñas que dirigen el movimiento de leucocitos circulantes a sitios de inflamación o injuria También dirigen el movimiento de células mononucleares a través del cuerpo produciendo la respuesta inmune adaptativa y contribuyendo a la patogenia de varias enfermedades

80 QUIMOQUINAS Existen 4 grupos principales que tienen diferentes funciones: - Atracción de mononucleares a sitios de inflamación crónica - Agonistas de monocitos, células dendríticas, linfocitos T de memoria y basófilos - Atracción de polimorfonucleares a sitios de inflamación aguda

81 QUIMOQUINAS Quimoquinas presentes en macrófagos y células dendríticas median la interacción entre células presentadoras y linfocitos T Median la adhesión celular y pueden actuar como mediadores solubles Pueden participar en la aterogénesis Afectan a las células activando receptores de la superficie

82 CELULAS CON RECEPTORES PARA QUIMOQUINAS Células T y células B - Neutrófilos Monocitos - Endotelio Eosinófilos - Cél. neoplásicas Basófilos - Músculo liso Mastocitos Células dendríticas Plaquetas

83 CONEXION CON ENFERMEDADES Artritis reumatoidea - Esclerosis múltiple Rechazo de injerto - Asma alérgica Infección parasitaria - Aterosclerosis Coreceptor de VIH - EBOC Enfermedad inflamatoria de la piel Enfermedad inflamatoria hepática Angiostasis para crecimiento tumoral

84 DEPRESION DE LA HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA Medicamentos (Corticoides, quimioterapia) Defectos congénitos Infección viral (sarampión, rubéola, VIH) Infección bacteriana (tuberculosis, lepra) Infección micótica (histoplamosis, blastom.) Enfermedad maligna, desnutrición, edad