Órganos hematopoyéticos y linfoides Vertebrados

Transcripción

1 Órganos hematopoyéticos y linfoides Vertebrados Tejidos y órganos linfoides Alojan tejidos linfoides primarios Selección clonal y educación de los linfocitos Linfocitos-T TIMO Linfocitos-B BOLSA DE FABRICIO AVIAR Y sus equivalentes en otros vertebrados: Médula ósea hematopoyética, riñón de teleósteos secundarios Maduración de linfocitos Respuestas inmunitarias específicas Depende de la Clase de Vertebrado: médula ósea, bazo, MALT*, ganglios linfáticos *MALT: tejido linfoide asociado a las mucosas 1

2 Células de las respuestas inmunitarias Leucocitos (glóbulos blancos) Granulocitos: gránulos citoplasmáticos visibles a m. óptica Neutrófilos (heterófilos) Eosinófilos (acidófilos) Basófilos Agranulocitos: sin gránulos citoplasmáticos visibles a m. óptica Monocitos Linfocitos Células de las respuestas inmunitarias Monocito-macrófagos células dendríticas Precursores de macrófagos respuestas innatas (inespecíficas) Precursores de células dendríticas presentadoras de antígenos (APCs): colaboran en las respuestas específicas con linfocitos-t Tipos: células dendríticas, células interdigitantes, células de Langerhans Macrófagos Monocito IDC Células APCs dendríticas de origen monocítico 2

3 Células APCs dendríticas de origen monocítico Morfología interdigitante Con prolongaciones digitiformes Expresan proteínas del MHC (complejo génico principal de histocompatibilidad) en su membrana plasmática MHC clase I (MHC-I): en todas las células MHC clase II (MHC-II): en APCs Endocitan macromoléculas y las procesan para formar antígenos Forman sinapsis inmunológicas contactando con linfocitos Presentación de complejos MHC-antígeno a los linfocitos mediante contactos membrana-membrana IDC Linfocito Células APCs dendríticas de origen monocítico Cooperan con los linfocitos-t en las respuestas inmunitarias específicas: 1) Captura y procesamiento de antígenos Endocitosis de proteínas extrañas Proteolisis de la proteínas péptidos antigénicos Formación de complejos entre los péptidos antigénicos y proteínas del MHC 2) Presentación antigénica: sinapsis inmunológica Proteolisis Proteínas MHC-II Péptidos antigénicos 3

4 Presentación antigénica: sinapsis inmunológica Interacciones moleculares en las superficies externas de las membranas plasmáticas de APCs y linfocitos-t Reconocimiento antigénico por el receptor antigénico T (TCR): [Complejos MHC-péptidos antigénicos] TCR Receptores coestimuladores: MCH-II CD4 (linfocitos Th) o MCH-I CD8 (linfocitos Tc) Adhesión intercelular ICAM-1 LFA-1 y LFA-3 CD2 Citoquinas con actividad paracrina Activación celular y proliferación del linfocito-t Péptido antigénico Membrana del linfocito-t Membrana de la APC Linfocitos Pequeños 6-8 µm Medianos 9-12 µm Grandes µm Grandes granulares Linfoblastos proliferativos Linfocito mediano Linfoblasto en profase 4

5 Principales poblaciones de linfocitos Antígeno específicos: mediadores de las respuestas específicas Linfocitos (o células)-b (bursa dependientes) Producen inmunoglobulinas (anticuerpos) Linfocitos (o células)-t (timo dependientes) Linfocitos-T cooperadores (T H ) Linfocitos-T reguladores (T R ) Linfocitos citotóxicos (Tc) Antígeno inespecíficos Células NK (asesinas naturales) Marcadores CD: Conjuntos de anticuerpos CD3 No se pueden distinguir por la morfología POBLACIÓN LINFOIDE Todos los linfocitos-t CD4 Linfocitos-T H (CD4 + ) CD8 Linfocitos-Tc (CD8 + ) CD19 Todos los linfocitos-b CD22 Linfocitos-B maduros Linfocitos-B Respuesta inmunitaria humoral anticuerpos (inmunoglobulinas) Linfocito-B + antígeno Célula plasmáticas anticuerpos Células-B de memoria B Inmunoglobulinas Células-B de memoria Blastogénesis y proliferación Células plasmáticas (síntesis de anticuerpos) 5

6 Linfocitos-T Respuesta inmunitaria celular Cél. citotóxicas y cooperadoras Linfocito-TC + antígeno Célula-TC asesinas citotoxicidad Linfocito-TH + antígeno Células-TH activan a linfocitos-b Células-T de memoria Lisis T c CD8+ Célula infectada T C VIRUS Células-T de memoria Blastogénesis y proliferación Células efectoras Linfopoyesis Tejidos linfoides 6

7 Linfopoyesis: diferenciación de las células linfoides T y B 1) Células madre hematopoyéticas linfocitos pre-t y pre-b 2) Migración a los órganos linfoides 1ios Linfocitos pre-t TIMO Linfocitos ppre-b BOLSA DE FABRICIO o sus equivalentes 3) Selección clonal Positiva supervivencia de los linfocitos Recombinación somática de los genes para los receptores antigénicos efectiva Negativa eliminación de las células auto-reactivas Reconocimiento de proteínas propias como potenciales antígenos 4) Educación capacidad para cooperar con las células APCs propias (isogénicas; restricción por el MHC propio) 4) Migración sanguínea o linfática a los tejidos linfoides 2ios: Colonización de áreas T- y B-dependientes Encuentro con el antígeno específico respuestas inmunitarias Linfopoyesis: diferenciación de las células linfoides T y B 1ios TIMO Hematopoyesis Selección clonal y educación CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS AVES: BOLSA DE FABRICIO RESTO de vertebrados: MÉDULA ÓSEA O SUS EQUIVALENTES LINFOCITOS-T LINFOCITOS-B Antígeno Antígeno Linfocitos-T H Linfocitos-Tc Inmunidad específica celular Respuestas inmunitarias Inmunidad específica humoral Células plasmáticas (síntesis de anticuerpos) 7

8 Tejidos linfoides Alojan a las células linfoides y células accesorias de la linfopoyesis y/o de las respuestas inmunitarias»linfocitos y sus derivados (pre-t y/o pre-b, efectoras (por ejemplo, células plasmáticas), de memoria)»monocito-macrófagos»células APCs»Otros leucocitos Tipos de tejidos linfoides: Tejido linfoepitelial Estroma epitelial»se encuentra en el timo y en la bolsa de Fabricio aviar Tejidos linforreticulares Estroma conjuntivo Forman parte de los órganos linfoides secundarios Tejido linfoepitelial En el timo y bolsa de Fabricio aviar (órganos linfoides primarios) Estroma epitelial Separado de tejidos conectivos por membrana basal Formado por células retículo-epiteliales Ramificadas y unidas entre si Forman un retículo laxo donde se alojan los linfocitos y otras células»escasa sustancia intercelular Origen en la interfase ectodermo endodermo: epitelio de las bolsas faríngeas Bolsa Fabricio epitelio cloacal Vascularización: Sanguínea barrera hemática (epitelio no vascularizado) Linfática 8

9 Tejido linfoepitelial Células retículo-epiteliales Forman un microambiente epitelial Separadas del tejido conjuntivo por membrana basal Con marcadores estructurales típicos epiteliales: Tonofilamentos (citoqueratinas) Uniones intercelulares con desmosomas Con capacidad glandular»rer, Golgi, gránulos de secreción Establecen contactos estrechos con las células linfoides (L) Expresan proteínas MHC-I y -II en su membrana plasmática Tonofilamentos Tejidos linforreticulares En órganos linfoides secundarios Estroma conjuntivo reticular: Células reticulares conectivas Células reticulares fibroblásticas Matriz conjuntiva Sustancia fundamental Fibras de reticulina (colágeno III) Vascularización: Sanguínea con vasos especializados en el tráfico celular Mamíferos: vénulas postcapilares de endotelio alto (HEVs) Linfática 9

10 Tejidos linforreticulares Tipos de tejidos linfo-reticulares: Tejido linfoide folicular Solo en tetrápodos En áreas B-dependientes Predominio de linfocitos-b Organización del tejido en masas foliculares Folículos linfoides 1ios Aves y mamíferos: folículos linfoides 2ios, con centro germinal Tejido linfoide difuso En áreas T-dependientes Predominio de linfocitos-t Organización difusa del tejido Mamíferos vénulas HEV Tejidos linforreticulares Tejido linfoide difuso Áreas T-dependientes Estroma: Células reticulares conectivas Abundantes fibras de reticulina Abundantes linfocitos-t Células APCs de origen monocítico Células dendríticas, interdigitantes... Vénulas postcapilares Mamíferos vénulas HEV (de endotelio alto) Zonas de migración linfoide muy activa tejido sangre HEV 10

11 Tejidos linforreticulares Tejido linfoide folicular Áreas B-dependientes Estroma: Células reticulares fibroblásticas Escasas fibras de reticulina Células APC foliculares dendríticas Derivadas de las reticulares fibroblásticas Abundantes linfocitos-b Tipos: Folículos 1ios A partir de los Anfibios Folículos 2ios, con centro germinal A partir de Aves Tejidos linforreticulares Tejido linfoide folicular Los folículos 2ios se originan a partir de los primarios: El centro germinal se desarrolla en el interior del folículo primario Mamíferos corona de linfocitos pequeños = remanente del folículo 1io Corona Centro germinal Folículo 1io Folículo 2io 11

12 Tejido linfoide folicular Folículos 2ios: centro germinal Estroma Células foliculares dendríticas (FDCs) APCs derivadas de las células reticulares fibroblásticas Linfocitos-B centrocitos y centroblastos Macrófagos con cuerpos tingibles Regionalización del centro germinal Polo claro»zona de llegada de antígenos Polo oscuro»zona de salida de linfocitos-b Tejido linfoide folicular Estroma Folículos 1ios células reticulares fibroblásticas Centros germinales células foliculares dendríticas (FDCs) Las FDCs se forman a partir de las cél. reticulares fibroblásticas Acumulan en su superficie complejos antígeno-anticuerpo Célula reticular fibroblástica + Complejos antígeno-anticuerpo Célula folicular dendrítica FOLÍCULO 1io CENTRO GERMINAL 12

13 Histofisiología del centro germinal Los centros germinales participan en las respuestas inmunitarias antígeno-específicas secundarias humorales (producción de anticuerpos) En ellos sucede: 1) Amplificación de la población de linfocitos-b específicos para el antígeno Proliferación de los centroblastos 2) Aumento de la afinidad de los anticuerpos por el antígeno Hipermutación somática en los genes para las inmunoglobulinas 3) Cambio de clase de las inmunoglobulinas: IgM IgG, IgA, IgE Recombinación somática de los genes para las inmunoglobulinas 4) Selección de los nuevos linfocitos-b Eliminación de los linfocitos-b generados que sean no funcionales o que sean potencialmente auto-reactivos Tejidos y órganos linfoides en la filogenia de los Vertebrados CICLÓSTOMOS Mixinoides Petromizóntidos CONDRÍCTIOS Holocéfalos Elasmobránquios TELEÓSTEOS PRIMARIOS?? Pronefros SECUNDARIOS Masa central del pronefros Submucosa intestinal ( MALT?) Tiflosol (premetamórfico) Opistonefros Cuerpo Supraneural Tejidos orbital y subcraneal Bazo - pulpa blanca Válvula espiral Órgano de Leydig Órgano epigonadal Bazo - pulpa blanca MALT Riñón (pronefros y mesonefros) Bazo - pulpa blanca MALT TIPO TEJ. 2io 13

14 Tejidos y órganos linfoides en la filogenia de los Vertebrados ANFIBIOS Urodelos Anuros REPTILES PRIMARIOS Médula ósea Médula ósea SECUNDARIOS Cápsula hepática Riñón Bazo pulpa blanca Pletodóntidos: médula ósea MALT Cápsula hepática (X. laevis) Bazo - pulpa blanca Médula ósea Glándula de la linfa Cuerpos yugulares MALT Bazo - pulpa blanca Médula ósea MALT TIPO TEJ. 2io - - FOLICULAR 1io - - FOLICULAR 1io Tejidos y órganos linfoides en la filogenia de los Vertebrados PRIMARIOS SECUNDARIOS TIPO TEJ. 2io AVES MAMÍFER. Embrión: Bolsa de Fabricio Adulto: Médula ósea Médula ósea Bolsa de Fabricio en adultos Médula ósea Bazo pulpa blanca Ganglios linfáticos uninodulares MALT Médula ósea Bazo pulpa blanca Gang. linfáticos plurinodulares MALT FOLICULAR 2io centros germinales sin casquete FOLICULAR 2io centros germinales con casquete 14