De la inflamación aguda a la respuesta adaptativa

Transcripción

1 De la inflamación aguda a la respuesta adaptativa Adhesión al epitelio Infección local, invasión del epitelio Infección local del tejido Expansión linfática Inmunidad específica Protección frente a la enfermedad (infección) Mecanismos innatos Mecanismos adaptativos

2 Características de la inmunidad Innata Adaptativa Evolutivamente Desde invertebrados Solo vertebrados Actividad Inmediata Tiene que generarse Especificidad Baja Alta Diversidad Limitada Muy amplia Memoria No Si Autoreactividad No No Proteínas sanguíneas Complemento, proteínas de fase aguda, citoquinas, IFN Anticuerpos, citoquinas Células Fagocitos, NK Linfocitos T y B

3 Antígeno Cualquier sustancia reconocida por el sistema inmune específico El sistema inmune puede reconocer casi cualquier tipo de molécula biológica Antígenos microbianos Antígenos tumorales Alergenos Autoantígenos

4 Immunógeno Sustancia antígenica capaz de desencadenar una respuesta inmune específica INMUNOGENICIDAD Capacidad de una molécula para provocar una respuesta inmune específica medible, humoral y/o celular

5 Factores que afectan a la inmunogenicidad de las proteínas Parámetro Inmunogenicidad aumentada Inmunogenicidad disminuida Tamaño Grande Pequeño (P M >2500) Dosis Media Alta o baja Vía de entrada Subcutánea > intraperitoneal > > intravenosa o intragástrica Estructura/ composición Compleja Simple Forma Similitud con proteínas propias Adyuvantes Interacción con el MHC del hospedador Particulada Desnaturalizada Muchas diferencias Liberación lenta Bacterias Eficaz Soluble Nativa Pocas diferencias Liberación rápida Sin bacterias Ineficaz

6 Inmunidad innata Inmunidad adaptativa RECONOCIMIENTO B T ACTIVACIÓN + Th Fagocitosis, inflamación Presentación de antígeno Anticuerpos Citoquinas Perforinas ELIMINACIÓN

7 La Respuesta Inmune Adaptativa Características Especificidad Diversidad Memoria Especialización Autolimitación SIN autoreactividad Fases Reconocimiento Activación Efectora Homeostasis Memoria

8 Respuesta inmune adaptativa: principales moléculas y células Anticuerpos Linfocito B Linfocito Th (T CD4) Linfocito Tc (T CD8) APC: células presentadoras de antígeno profesionales Moléculas del MHC MHC I MHC II Célula dendrítica Macrófago Linfocito B

9 Reconocimiento del antígeno en la respuesta adaptativa BCR LB Anticuerpos TCR T CD4 MHC TCR T CD8

10 Antigenos reconocidos por linfocitos Antígenos reconocidos por el BCR Antígenos reconocidos por el TCR BCR B Th2 TCR Azúcares, lípidos, proteínas, péptidos, hormonas, ácidos nucleícos Conformación nativa Libres o unidos a células Péptidos Procesados y unidos a moléculas del MHC Presentados por otras células

11 Moléculas que unen antígeno BCR /anticuerpos TCR MHC (I y II) Macromoléculas y pequeñas sustancias químicas Ag libre o celular Complejos péptido-mhc Ag unido a proteínas celulares Péptidos Ag unido a proteínas celulares Nativo Procesado Procesado Epitopos lineales y conformacionales Epitopos lineales Epitopos lineales Reconocimiento del Ag Reconocimiento del Ag Unión y presentación de Ag

12 Reconocimiento de antígeno por células B y T: diferencias El LB reconoce antígenos aislados en su conformación nativa (polisacáridos, lipopolisacáridos...) EL LT únicamente reconoce antígenos proteicos asociados a proteínas de la membrana celular denominadas: Moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC I y MHC II) mediante un proceso conocido como: Presentación del antígeno

13 Desarrollo de la respuesta inmune adaptativa Reconocimiento del antígeno Activación: Proliferación linfocítica: expansión clonal Diferenciación: células efectoras y de memoria Fase efectora Regulación y Memoria

14 La respuesta inmune adaptativa: fases Reconocimiento Diferenciación Activación Efectora Destrucción del antígeno Regulación (homeostasis) Memoria Inmunidad humoral Expansión clonal Inmunidad celular Apoptosis >30 Días posteriores a la exposición al antígeno

15 Desarrollo de la respuesta inmune adaptativa Reconocimiento del antígeno Activación: Proliferación linfocítica: expansión clonal Diferenciación: células efectoras y de memoria Fase efectora Regulación y Memoria

16 Reconocimiento del antígeno Los linfocitos y sus receptores para el antígeno Linfocitos B: BCR (B cell receptor), anticuerpos Linfocitos T : TCR (T cell receptor) Bases de la especificidad de la respuesta adaptativa Teoría de la selección clonal

17 Teoría de la selección clonal I. Cada linfocito tiene un solo tipo de receptor con especificidad única. II. La unión del antígeno con el linfocito adecuado induce la activación de dicho linfocito. III. De cada linfocito activado surgirán células efectoras con receptores de igual especificidad que el linfocito activado del que derivan. IV. Mediante mecanismos concretos, y en fases tempranas de su desarrollo, las células con receptores específicos para moléculas propias, desaparecerán y NO se encontrarán en el repertorio de linfocitos maduros.

18 Selección clonal Ag propios Ag propios A partir de un progenitor común surgen muchos linfocitos de especificidades distintas. Por delección clonal se destruyen muchos linfocitos inmaduros autoreactivos. Ag extraño Conjunto de linfocitos virgenes maduros. Células efectoras que eliminan el Ag Linfocito específico activado que se divide y diferencia generando clones de células efectoras.

19 Inmunidad innata m.o.1 m.o.2 m.o.3 Inmunidad adaptativa m.o.1 m.o.2 m.o.3 B1 B2 B3 PAMP (estructuras comunes a muchos patógenos) Codificados en línea germinal (PRR) Diversidad limitada NO es clonal En cada tipo celular múltiples receptores iguales SI Especificidad Receptores Distribución de receptores Diferencia propio/extraño Detalles moleculares de los antígenos Recombinación somática de fragmentos génicos (TCR, BCR). Diversidad elevada. Clonal Cada linfocito, receptor para Ag con una especificidad diferente SI

20 Respuesta inmune adaptativa: linfocitos B Ag Linfocito B migm Igb Iga Célula plasmática ITAM

21 CDR Lugares de unión al antígeno FR Fab Fc

22 Respuesta inmune adaptativa: linfocitos T Linfocito T CD4 Th1 Linfocito T CD8 CD3 a b CD3 e d g e Thf Linfocito Tc activado z z Th17 Th2

23 Presentación de antígeno: moléculas MHC MHC TCR TCR CD8 MHC I CD4 MHC II El LT solo reconoce péptidos asociados a proteínas de membrana celular, Moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad (I y II), mediante un proceso conocido como presentación del antígeno

24 Reconocimiento y presentación de antígeno BCR Linfocito Tab Linfocito B TCR Péptido antigénico MHC II antígeno Célula presentadora de antígeno (APC)

25 Complejo Principal de histocompatibilidad: genes y moléculas Cromosoma 6 MHC Locus del sistema HLA DP DQ DR B C A E G F Clase II Clase III Clase I A11 B51 Cw7 DP2 A11 DR103 B5 1 Cw1 DR53 Cw5 A2 DR3 DQ7 DR7 A2 hepatocito B44 Cw5 macrófago DQ2 B44 DP4

26 Expresión codominante de los alelos MHC

27 Polimorfismo y poligenia: implicadas en la diversidad de moléculas MHC expresadas en un individuo Polimorfismo Poligenia Polimorfismo y poligenia

28 Desarrollo de la respuesta inmune adaptativa Reconocimiento del antígeno Activación: Proliferación linfocítica: expansión clonal Diferenciación: células efectoras y de memoria Fase efectora Regulación y Memoria

29 Fases de la respuesta de linfocitos T Reconocimiento del antígeno Activación Expansión clonal Diferenciación Funciones efectoras T CD4 + virgen Activación de Mf, L B y otras células T CD4 efector (Th) APC IL-2 IL-2R T CD4 de memoria T CD8 + virgen IL-2 IL-2R Destrucción de células infectadas; T CD8 activación de Mf efector (Tc) Órganos linfáticos T CD8 de memoria Tejidos periféricos

30 Desarrollo de la respuesta inmune adaptativa: Reconocimiento del antígeno Activación: Proliferación linfocítica: expansión clonal Diferenciación: células efectoras y de memoria Fase efectora Regulación y Memoria

31 Plasticidad de la respuesta T CD4 célula dendrítica linfocito T CD4 virgen IL-2, IFN-g linfocito Th1 Inmunidad frente a m.o. intracelulares, virus. Autoinmunidad IL-21 IL-4 IL-1, IL-6, IL-21, IL-23 linfocito Th17 Inmunidad frente a bacterias y hongos. Autoinmunidad linfocito Thf Colaboración T-B. Respuesta humoral linfocito Th2 Inmunidad frente a parásitos helmintos. Alergia

32 Respuesta celular adaptativa Linfocito T CD4 Linfocito T CD8 Linfocito Th1 Linfocito Th17 Linfocito Tc activado

33 Funciones efectoras de los linfocitos Th17 linfocitos Th17 IL-22 IL-17 Péptidos antimicrobianos, moco, citoquinas y quimioquinas inflamatorias, metaloproteasas Producción y reclutamiento de neutrófilos Citoquinas y quimioquinas inflamatorias

34 Funciones efectoras de los linfocitos Th1: respuesta celular IFNg linfocitos Th1 IFNg T CD8 IL-2, IFNg Tc LT, TNF Activación de macrófagos ( destrucción de patógenos) Incremento de la citotoxicidad NK Activación de neutrófilos ( destrucción de patógenos) Fijación de complemento y Ab opsonizantes

35 Activación de linfocitos T CD8 Activación de T CD8 vírgenes División de linfocitos T CD8 Linfocitos T CD8 activados destruyen células infectadas APC MHC I TCR 1 2 B7 CD28 IL2R + + IL2 T CD8 birjina Reconocimiento división diferenciación Función efectora

36 APC B7 IFN-g + + CD28 Th1 + + T CD8 T CD8 + virgen IL-2 Th1 T CD8 IL-2 Tc Activación completa de linfocitos T CD8 Generación de células efectoras y de memoria

37 Células implicadas en la respuesta humoral Linfocito T CD4 Linfocito B Linfocito Thf Linfocito Th2 Célula plasmática

38 Funciones efectoras de los linfocitos Th2 linfocitos Th2 Macrófago activado Linfocito B IL-4 IL-5 IL-10 IL-4 Producción de IgE Eosinófilo helminto Inhibición de macrófagos Anticuerpos neutralizantes (IgG) Degranulación de mastocitos Activación + atracción de eosinófilos

39 Activación de los linfocitos B Síntesis de proteínas nuevas Expansión clonal Diferenciación Homeostasis Ag + 2ª s señales Célula efectora (productora de Ab) linfocito B virgen linfocito grande (linfoblasto) Linfocito B de memoria Thf Apoptosis

40 Estructura básica de los diferentes isotipos de anticuerpos IgG IgM IgD IgA IgE cadena J cadena J IgA dimérica IgM pentamérica Cada isotipo media funciones diferentes

41 Los distintos isotipos de inmunoglobulinas están distribuidos selectivamente en el cuerpo IgG IgA dimerica IgM IgE

42 Funciones efectoras de los anticuerpos Anticuerpos Neutralización de m.o. y toxinas NK Activación del complemento Opsonización y fagocitosis de m.o. Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC) Inflamación Fagocitosis de m.o. opsonizados con fragmentos del C Lisis de m.o.

43 Circulación linfocitaria Los linfocitos vírgenes viajan por la sangre a los ganglios linfáticos HEV Los linfocitos vuelven por la linfa al conducto torácico Los antígenos del foco infeccioso llegan por la linfa a los ganglios linfáticos Tejido periférico infectado Ganglio linfático

44 Desarrollo de la respuesta inmune adaptativa: Reconocimiento del antígeno Activación: Proliferación linfocítica: expansión clonal Diferenciación: células efectoras y de memoria Fase efectora Regulación y Memoria

45 Título de anticuerpos en suero Respuesta inmune primaria vs secundaria X Ag Ag X+ Ag Y linfocitos anti-x linfocitos anti-y Linfocitos B activados respuesta secundaria anti-x LB activados LB virgen respuesta primaria anti-x LB de memoria LB virgen respuesta primaria anti-y Tiempo

46 Características de la respuesta inmune Tiempo de respuesta Especificidad Respuesta a infecciones repetidas Innata horas limitada y fija idéntica (sin memoria) Adaptativa días diversa y mejorada tras los contactos mas rápida y eficaz (memoria)

47 Respuestas beneficiosas / perjudiciales Antígeno Patógeno Substancia inocua Órgano transplantado Efecto de la respuesta al antígeno Respuesta normal Inmunidad protectora Alergia Rechazo Respuesta deficiente Inmunodeficiencia No respuesta (induce tolerancia) Aceptación (induce tolerancia) Órgano propio Autoinmunidad Autotolerancia Tumor Inmunidad antitumoral Cáncer

48 Alergia Respuestas perjudiciales del sistema inmune alergenos Ajeno Sistema Inmune Inmunodeficiencia Autoinmunidad Aloinmunidad (Rechazo) Trasplante virus Ajeno Infección oportunista Autoantígeno (propio) Aloantígeno (ajeno) Ajeno

49 Respuesta inmune: aplicaciones Inmunoterapia Activa: vacunas X X Pasiva: anticuerpos y citoquinas Técnicas diagnósticas A B C D E F G H

50 Cómo conseguimos inmunidad protectora? De forma activa De forma pasiva Natural Artificial Natural Artificial X X

51 Concentración de anticuerpos Bases de la vacunación Vacunación toxoide Infección natural toxina Especificidad Memoria Respuesta primaria de anticuerpos Respuesta secundaria de anticuerpos Células de memoria tiempo