receptores de antígeno. Inmunoglobulinas fuera de las células Receptores de las células T transportados desde el interior celular

Transcripción

1 IV. Mecanismos efectores de la inmunidad adaptativa Los distintos ciclos vitales de patógenos requieren distintos mecanismos de reconocimiento y respuesta. Dos clases diferentes de receptores de antígeno. Inmunoglobulinas de membrana (BCR) reconocen antígenos situados fuera de las células. Receptores de las células T (TCR) reconocen antígenos transportados desde el interior celular como por ejemplo antígenos virales. Los mecanismos efectores de respuesta especifica son los mismos de la inmunidad innata Pero van a ser dirigidos por los receptores específicos del antígeno ya sea en forma de moléculas secretadas (anticuerpos) o receptores celulares de células T

2 Distribución y estructura de anticuerpos Los anticuerpos se encuentran en los líquidos corporales (humores) ergo inmunidad humoral = mediada por anticuerpos. Anticuerpo forma de Y con dos sitios de unión responsables de reconocimiento y un tronco responsable de la función.

3 Estructura de los anticuerpos Anticuerpos son la forma secretada del receptor del antígeno de las células B. Región constante (4 o 5 formas) y región variable. Dos cadenas pesadas y dos ligeras. Sitio de unión al antígeno esta formado por región variable de ambas moléculas.

4 Los anticuerpos se unen a moléculas de patógenos extracelulares y a sus toxinas Unión a toxinas bacterianas las neutraliza. Unión a patógenos (virus) les recubre y bloquea su acceso a las células pero a bacterias no las para. Recubrimiento bacterias estimula: 1. Activación del complemento (vía clásica) forma poros y estimula fagocitosis (C3R) 2. Estimula directamente fagocitosis (FcR) opsonización

5 Linfocitos T atacan a células infectadas por patógenos intracelulares y activan respuestas de células B y macrófagos Los patógenos que se multiplican en el interior de las células son inaccesibles a los anticuerpos. Los linfocitos T les detectan en la superficie de las células infectadas gracias a sistemas de transporte de péptidos antigénicos destinados a sus receptores Y MHC Ag. T

6 Las células T reconocen fragmentos peptídicos antigénicos unidos a moléculas de histocompatibilidad Los efectos de los linfocitos T dependen de interacciones con células que contienen proteínas extrañas Las células T reconocen sus dianas detectando fragmentos peptídicos derivados de esas proteínas que han sido capturados y transportados a la superficie celular por moléculas de histocompatibilidad El reconocimiento estimula en los linfocitos T la liberación de distintos conjuntos de moléculas efectoras (T c citotóxinas (perforinas) y T h citocinas)

7 Por qué se llaman moléculas de histocompatibilidad? En la IIWW se intentó trasplantar piel a los quemados y se observo que el rechazo se debía a diferencias genéticas en loci únicos que se denominaron de histocompatibilidad por que controlan la compatibilidad de los injertos. Estos genes codifican las proteínas que transportan los péptidos antigénicos para que sean sometidos al escrutinio por los receptores de los linfocitos T

8 Por qué las moléculas de histocompatibilidad provocan rechazo? Los linfocitos T han sido seleccionados para tolerar las moléculas de histocompatibilidad propias. Sus receptores reconocen el conjunto formado por la molécula de histocompatibilidad propia y el péptido extraño. Si embargo, reaccionan frente a las moléculas de histocompatibilidad distintas de las células injertadas pues no han sido seleccionadas para tolerarlas.

9 Linfocitos CD4 y CD8 reconocen péptidos unidos a dos clases de moléculas de histocompatibilidad Las moléculas de histocompatibilidad presentan una grieta en la que queda atrapado un péptido antigénico Hay dos tipos de moléculas de histocompatibilidad MHC Las de clase I recogen péptidos procedentes de proteínas citoplásmicas y son reconocidas por linfocitos T CD8 Las de clase II recogen péptidos residentes en vesículas y son reconocidas por linfocitos CD4 α 1,2,3 β 2 μ β 1,2 α 1,2

10 Especialización funcional en linfocitos T CD4 Linfocitos CD4 productores de IFNγ (T H1 ) son muy importantes para activar macrófagos contra bacterias intracelulares Microbacterium. Estas viven en vesículas intracelulares evitando que los lisosomas se fusionen con ellas. Los linfocitos T h1 estimulan los mecanismos antibacterianos del fagocito y producen citocinas que atraen a otras células.

11 Linfocitos productores de otras citocinas cooperan con células B en la producción de anticuerpos Linfocitos Th1 producen IFNγ estimulan producción IgG1 e IgG3 Linfocitos T H2 producen IL-4 estimulan producción IgE Linfocitos T H3 producen TGFβ estimulan producción IgA Linfocitos reguladores negativos T Reg producen IL-10 suprime todo.

12 Respuesta Innata vs Adaptativa Respuesta Innata Adaptativa velocidad Rápida Lenta (la primera vez) moléculas diana invariantes patógeno específicas Repertorio limitado amplio Distribución de No clonal clonal receptores Codificación de Línea germinal Se originan por reordenamiento receptores Reconocimiento molecular Perfecto un receptor para un ligando Imperfecto (distintos grados de perfección) Memoria No Si Células Granulocitos y macrófagos Linfocitos T y B

13 Inmunopatología Las enfermedades inmunes no son locales aunque muestren focalidad en la manifestación. Quien causa la enfermedad esta en recirculación. Las células memoria antígeno-especificas y sus productos producen la enfermedad. Existen mecanismos reguladores negativos que provocan su remisión intermitente.

14 Sistema inmune y enfermedades infecciosas La mejor comprensión de las interacciones entre los patógenos y las células del SI puede aportar claves para manipular las respuestas inmunes y triunfar sobre la malaria, la infección por HIV y cuadros diarreicos que son causas de mortalidad muy importantes en los países menos desarrollados.

15 Inmunodeficiencia Cuando el sistema inmune no funciona el organismo se vuelve susceptible a la infección. Inmunodeficiencias congénitas: Severas muerte en periodo neonatal o infancia SCID Defectos menos graves infecciones de repetición Inmunodeficiencias adquiridas Secundarias a infección Secundarias a tratamiento inmunosupresor

16 El sistema inmune participa en autoinmunidad, alergia y rechazo de órganos Respuesta inmunitaria normal dirigida contra antígenos inapropiados: Contra antígenos no infecciosos Enfermedad autoinmune antígeno propio Rechazo de trasplante contra antígeno de células trasplantadas Alergia contra antígenos ambientales inocuos La inmunosupresión farmacológica es inespecífica y afecta colateralmente a respuestas inmunes beneficiosas Desarrollo inmunosupresores más específicos

17 Inmunoregulación antígeno especifica Fundamento molecular de la supresión antígeno especifica no es bien conocido células CD4+CD25+ Inmunoregulación antígeno especifica positiva fue útil antes de conocer su fundamento para diseñar vacunas frente a agentes infecciosos Estimulación inmunidad especifica puede ser una nueva aproximación a la terapia del cáncer

18 La vacunación ha sido la medida de salud publica más eficaz contra enfermedades infecciosas A costes muy bajos (1$ por persona) estimula al sistema inmune y protege durante toda la vida contra un patógeno En España la inmunización es obligatoria y gratuita Hay enfermedades para las que hay vacunas eficaces en países desarrollados pero que no se administran universalmente por problemas políticos y económicos Hay agentes infecciosos frente a los que no hay vacunas eficaces tuberculosis, lepra, sífilis, HIV, HCV y malaria Los procedimientos de la inmunología y la biología molecular modernas se aplican al desarrollo de nuevas vacunas

19 Células Monocito Macrófago C. dendrítica Leucocitos polimorfonucleares Neutrófilo Basófilo Mastocito Eosinófilo NK Linfocitos T citotóxico T cooperador B Mecanismo FcIgGR C3dR Receptores para LPS y manosa FcIgER Fc Ig AR FcIgGR Receptores clonales para el antígeno Tipo no antígeno específico antígeno específico Reconocimiento

20 Monocito Macrófago C. dendrítica Células Respuestas y dianas Leucocitos Polimorfonucleares NeutrófiloBasófilo Eosinófilo Mastocito NK T citotóxico Linfocitos T cooperador B Respuesta Fagocitosis y exocitosis Productos principales Radicales oxidantes Comunicación IL-12, TNF, IL-1 1 IL-6 Dianas Virus y bacterias extracelulares Exocitosis explosiva Anti parasit arios Mediadores proinflamatorios parasitos Exocitosis polarizada Perforinas FasL IFNγ CD40L Citoquinas IL-2,IL 2,IL-4, IL-10 IFNγ Células tumorales Virus y bacterias intracelulares Exocitosis mantenida Anticuerpos receptores solubles para el Antígeno. Virus bacterias y parasitos extracelulares

21 Reflexión final la meningitis, amenaza a 300 millones de personas en la franja que va de Senegal a Etiopía Una nueva cepa de la bacteria que causa la meningitis, la W135, que han llevado consigo los peregrinos que vuelven de La Meca Mata al 10 % de los afectados y deja con secuelas (sordera o retraso mental) al 20% Se necesitarán entre 20 millones y 50 millones de dosis de vacuna entre 2005 y 2007 para prevenir la catástrofe en los próximos años.

22 Familias estructurales de citoquinas Familia estructural Citoquinas que incluye Citoquinas de tipo 1 Receptores HeteroMultiméricos ricos IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL- 11, IL-12, IL-13, IL-15; y varios factores de crecimiento hematopoyético tico. Citoquinas de tipo 2 Interferones IFN (α,( β, γ) e IL-10. Familia del TNF Receptores homo Triméricos Miembros de la superfamilía de inmunoglobulinas TNF y LT algunos miembros de esta familia son moléculas de membrana IL-1 1 y Quimioquinas. Campeones del proyecto genoma

23 El negocio de las vacunas El remedio se conoce pero sólo se vende en los países ricos de Europa, América del Norte y del Golfo Pérsico. El suministro se lo reparten dos multinacionales, Aventis Pasteur (Europa) y GlaxoSmithKline (GSK) (USA). Precios de cada dosis? El precio es de 4 euros en Europa, donde la vende GSK, y llega a los 50 en EE UU, el mercado de Aventis. Estos precios son inasequibles para los países africanos El coste de producción está entre 40 y 80 céntimos de euro MSF ha tenido que negociar la compra de millones de dosis

24 La ética de las vacunas Las vacunas son tan eficaces que hacen desaparecer el problema y crean otros. Al desaparecer el riesgo se altera la relación riesgo beneficio Al dejar de vacunar el riesgo reaparece Libertad individual vs bien colectivo.

25 Los enemigos de las vacunas Las asociaciones de paranoides Los periodistas irresponsables Los abogados buscapleitos

26 Bibliografía Janeway Inmunobiología www2.uah.es/problembasedlearning