MODULO 5 RESPUESTA DE LINFOCITOS T Y B

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1 MODULO 5 RESPUESTA DE LINFOCITOS T Y B TEMA 10: RESPUESTA DE LINFOCITOS T Y B MEMORIA. INDICE 1. Inflamación. 2. El sistema del Complemento 3. Sistema inmune de mucosas. 1. INFLAMACIÓN Aumento de permeabilidad vascular y extravasación. En la zona de invasión los acontecimientos en función del tiempo se suelen dividir en tres etapas: 1) 0-4 horas. Las células protagonistas son las células centinelas y epiteliales con secreción de citocinas, quimiocinas y defensinas. Se produce la activación de complemento activado por vía alterna. También pueden actuar linfocitos intraepiteliales y T γ (gamma) o δ (delta) 2) A partir 4 horas: Se reclutan nuevas células efectoras de inmunidad inata, sobre todo neutrófilos y células NK. Las células dendríticas se mueven a ganglio linfático. Se generan proteínas de fase aguda que producen aumento de la velocidad de sedimentación. Activación de complemento por vía lectina 3) A partir 5-6 día: Llegada a zona de invasión de linfocitos T efectores (TH1, CTL) y anticuerpos específicos generados tras respuesta T-dependiente o T independiente Recordar que las moléculas de adhesión y quimiocinas utilizadas por linfocitos T vírgenes para entrar en ganglio linfático atravesando HEV y los linfocitos T efectores para atravesar endotelio activado son distintos.

2 Por otra parte y de manera simultánea, se produce la llegada de las células dendríticas y con los microorganismos íntegros a ganglio linfático a través de la circulación linfática. El antígeno íntegro o procesado en la membrana de las células dendríticas puede llega a ganglio a partir de 18 horas, o incluso antes. Células centinela Los macrófagos y mastocitos son capaces de secretar citocinas y de fagocitar muy rápidamente gracias a los receptores de inmunidad innata que hemos estudiado Los macrófagos activados son capaces de secretar citocinas y quimiocinas con efectos locales y sistémicos

3 IL-1, IL-6 y TNF funcionan de una manera coordinada y algunas de sus dianas fundamentales son: Hígado Medula ósea Células dendríticas Hipotálamo El hígado produce las denominadas Proteínas de fase aguda. Ello induce un aumento de la Velocidad de sedimentación y produce factores que favorecen la opsonización de microorganismos y la activación de complemento, tal y como se aprecia en la siguiente figura La producción excesiva de TNF puede provocar shock séptico al alcanzarse altas concentraciones en suero. Los mastocitos también son capaces de reconocer la presencia de microorganismos a través de receptores de inmunidad innata que reconocen microorganismos omoleculas propias modificadas y secretan citocinas (TNF e IL1), quimiocinas y aminas (histamina). TNF, IL1 e histamina actúan sobre células endoteliales Quimiocinas como CXCL8 (IL8) o Leucotrienos (LTB4) son factores quimiotácticos que actúan sobre neutrófilos.

4 Existe una llegada ordenada de células del sistema inmnune que en primoinfecciones es: 1) Las primeras en llegar son neutrófilos, monocitos y células NK 2) Los linfocitos T efectores no llegan hasta varios días después (3 dias) 3) Los linfocitos B generan IgM e IgG que no llegará hasta el lugar de la infección hasta pasados 4 dias. También desaparecen los neutrófilos 4) A partir de las 2 semanas solo continuarán llegando IgG 5) Tras la eliminación de la infección desaparecen los linfocitos T efectores Los neutrófilos desaparecen de los tejidos cuando la infección todavía no ha desaparecido y por ello su presencia indica infección reciente y hay una inflamación aguda. Aunque la existencia de una respuesta TH1 intensa puede hacer haya neutrofilos siempre, aún en inflamaciones crónicas como psoriasis. En una reinfección el orden de llegada de seria: 1) Los linfocitos T memoria están presentes incluso antes de que se produzca la infección 2) A partir de las 4 horas empiezan a llegar neutrofilos, monocitos y células NK y también llega IgG e IgE procedente de linfocitos B memoria 3) A los 2-3 dias empiezan a llegar linfocitos T efectores (TH1, TH2 y CTL) 4) Continuan llegando linfocitos T efectores y desaparecen los neutrófilos 5) Tras la eliminación de la infección desaparecen los linfocitos T efectores Esta llegada ordenada y secuencial se debe a la expresión de moléculas de adhesión con una cinética precisa y su papel en la extravasación de unas células y no de otras. En la zona de infección no solo intervienen citocinas sino otros elementos que inducen la inflamación, la cual se caracteriza por rubor, calor, edema y dolor. Los mediadores inflamatorios son generados: Por un mecanismo enzimático en el que no participan células del sistema inmune, esto sucede por el daño endotelial causado por una herida o por el propio microorganismo Mediante el metabolismo de fosofolípidos de membrana, generándose prostaglandinas y leucotrienos. En este caso, los mediadores inflamatorios son producidos por mastocitos y/o macrófagos que han interaccionado con ligandos a través de receptores de membrana. Algunos de estos mediadores están preformados mientras que otros se tienen que sintetizar. Diversos fármacos (denominados antiinflamatorios no esteroideos) son capaces de bloquear la producción de estos mediadores y son muy utilizados en clínica.

5 Si durante la respuesta inmune se generan linfocitos Th1 ellos producen citocinas (algunas también producidas por macrófagos (TNF) y otras que favorecen la inflamación crónica con reclutamiento de monocitos y activación de macrófagos en la zona de infección. Por el contrario en una respuesta Th2 se reclutan en zona de infección eosinófilos y se generan otros efectos sobre células de la mucosa. En sangre existen unas moléculas esenciales para la generación de mediadores inflamatorios y para inflamación: el sistema del complemento 2. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO En respuesta primaria. Activación del complemento por vía alterna y vía de lectinas. Primero llegan neutrófilos, puede haber cayados en sangre (formas inmaduras de neutrófilos). Luego llegan los monocitos que una vez atraviesan en endotelio se transforman en macrófagos. 4-6 días después los linfocitos T efectores Th1 o Th2 En respuestas TH1 a partir de día 4-6 de infección desaparecen neutrófilos y se reclutan numerosos monocitos, En ocasiones (bacterias intravesiculares) se pueden formar granulomas En respuestas TH2 a partir día 4-6 de infección desaparecen los neutrófilos y existen numerosos eosinófilos. En respuesta secundaria Hay anticuerpos preformados por lo que se activa la vía clásica del complemento. Los linfocitos T efectores llegan a zona de infección al 2º o 3º día ya que provienen de diferenciación de linfocitos T memoria Vía alterna del complemento La vía alterna del complemento se activa debido a la perdida de lo propio significa ausencia de ácidos siálicos que degradan el C3b. Esto posibilita la unión de la properdina o Factor P Otra vía alterna de activación del complemento es la vía lectinas. La activación del complemento vía lectinas une manosas (MBL) producida por hepatocitos o manosas terminales de microorganismos. Pero esta vía es poco importante Acontecimientos: 1º Perdida o ausencia de lo propio y activación de la vía alterna del complemento La perdida de lo propio significa ausencia de ácidos siálicos que degradan el C3b. 2º Se une a la superficie del microorganimo el C3, el factor más abundante en sangre 3º Se une el factor B al C3, formando el complejo C3bB 4º El factor D rompe en dos dicho complejo, formándose así el C3a y C3b 5º C3b queda unido covalentemente a la superficie del microorganiso 6º El factor B se une al C3b formando C3 convertasa (C3bBb). 7º C3 convertasa une C3 y lo rompe formando más C3b que se une a C3 convertasa formando C5 convertasa (C3bBbC3b) 8º C5 convertasa une C5, rompiéndose el complejo en dos: C5a y C5b a. C5a es una anafilatoxina b. C5b se une a la superficie del microorganismo 9º C5b une a C6 y C7 permitiendo que C7 se ancle a la membrana lípidica 10º A este complejo se le une C8 que sufre un cambio conformacional y se introduce en la membrana lipídica 11º Finalmente se unen varias moléculas de C9 formandose un poro

6 Vía clásica del complemento El complemento se puede activar por vía clásica como consecuencia de la interacción Ag:Ac. El isotipo de inmunoglobulina que mejor activa complemento es IgG ya que la distancia entre sus regiones Fc son las adecuadas para que dos cabezas globulares de C1q contacten con estas regiones Fc y las pro-enzimas C1r y C1s ganen funciones encimáticas. Interacciones entre IgG y Ag sólo activan complemento cuando: Hay una alta concentración de anticuerpos de isotipo IgG 2 moléculas de IgG están lo suficientemente cerca para que dos cabezas globulares de C1q contacten simultáneamente con ambas. Acontecimientos 1º Unión de factor C1 al complejo Ag-Ac, activándose el factor del complemento C1s y formándose C3 convertasa de vía clásica (C4bC2b) 2º C3 convertasa une C3 y lo rompe, quedando el fragmento C3b a C3convertas, formando C5 convertasa (C3bC4bC3b) 3º C5 se une a C5 convertasa y lo rompe en C5a y C5b (igual que en la via alterna) 4º El resto es igual que en la vía alterna

7 Consecuencias del complemento Los múltiples fragmentos de C3b que se forman sobre la superficie del microorganismo, inducen la fagocitosis y eliminación del mismo Mientras que los fragmentos de C3a y C5a que quedan libres provocan un aumento del poder microbicida. Además C5a es capaz de unirse a todas las células que tengan receptores para ellas, sobre todo mastocitos y fagocitos activando sus funciones efectoras (sececión de citocinas, aminas, aumento poder microbicida intracelular, etc). Al activar mastocitos y neutrófilos favorece la degradación de fosfolípidos de membrana y la generación de mediadores de la inflamación tales como leucotrienos, prostaglandinas, tromboxano o PAF. Ello genera aumento de permeabilidad vascular (independiente de histamina), agregación plaquetaria, quimiotaxis de neutrófilos, contracción musculatura lisa, etc. 3. SISTEMA INMUNE DE MUCOSAS En el sistema inmune mucoso los antígenos y microorganismos pueden ser detectados: Por células dendríticas que emiten prolongaciones que llegan a la luz. Sin embargo no parece el sistema más importante Al ponerse en contacto con unas células denominadas M localizadas entre las células epiteliales. Los antígenos atraviesan estas células y así pueden ponerse en contacto con células centinela del sistema mucoso. Debajo de las células M hay agregados de células que se llaman folículos. Los linfocitos se extravasan allí atravesando endotelio HEV localizado allí. Estos folículos son la zona inductiva de la respuesta inmune, aquí llegará el antígeno íntegro o en forma pmhc en células dendríticas.

8 Células secretoras de IgA. Se diferencian a partir de células B en unas condiciones en donde se favorece el cambio de isotipo a IgA (TGF-beta). Los precursores de células plasmáticas se pueden generar a) En folículos Si se generan en folículos secretan IgA desde allí. b) En ganglios linfáticos regionales. Si se generan en ganglios regionales, los abandonan por circulación linfática y se extravasan en endotelio localizado en mucosas NO INFLAMATORIO pero con adresinas y quimiocinas que permiten extravasación plasmoblastos secretores de IgA Una vez que la célula secretora de IgA se encuentra en lámina propia, la IgA dimérica es capaz de llegar a la luz intestinal atravesando células epiteliales. En luz sistema digestivo puede tener funciones neutralizantes (virus, toxinas, bacterias de crecimiento intracelular que infectan células epiteliales). Llegada a de linfocitos a epitelio mucoso Los linfocitos T y B vírgenes se extravasan en endotelio HEV localizado en diferentes mucosas (se denomina MALT (Tejido linfocide asociado a mucosas). Si no encuentran su antígeno salen por circulación linfática a ganglios regionales y llegan otra vez a sangre. Si contactan con antígeno en submucosa, lámina propia o ganglios regionales se convierten en linfocitos efectores que son capaces de reconocer el endotelio de mucosas (diferente al de piel) y atravesarlo sin que sea un endotelio inflamatorio. Por ello las células efectoras se diseminan a lo largo de todo el sistema mucoso (por ejemplo intestino)