RESUMEN I INMUNOLOGÍA

Transcripción

1 RESUMEN I INMUNOLOGÍA

2 RESPUESTA INNATA Muy rápida Inespecífica No existe memoria inmunol Siempre responde misma intensidad Innata e inducible RESPUESTA ADAPTATIVA Tarda semana aprox Específica y autotolerante Presenta memoria inmunol Mayor eficacia en sucesivas exposiciones Gran diversidad, respuesta autolimitada

3 CÉLULAS S.INMUNE Linaje Mieloide 1.- Células Accesorias: -Macrófagos -Células dendríticas -Células dendríticas foliculares 2.- Granulocitos: -Neutrófilos -Eosinófilos -Basófilos

4 1.- Linfocitos B 2.- Linfocitos T 3.- Células NK Linaje Linfoide

5 Células Acessorias Macrófagos Derivan de monocitos sanguíneos y en tejidos reciben nombres distintos F(x): fagocitosis, quimiotaxis y presentación antígeno Marcadores: CD64, CD11b, CD35, CD14, MHC-II

6 Células dendríticas Derivan de células Langerhans F(X): presentación antígenos a Linfocitos T Marcadores: MHC-II Células dendríticas foliculares: En folículos F(X): presentación de antígenos a células B.

7 Granulocitos Neutrófilos F(X): fagocitosis e inflamación Gránulos 1º (mieloperoxidasa, lisozima) y 2º (lisozima, lactoferrina y fosfatasa alcalina) Marcadores: CD11b, CD35, CD16 y CD10. Eosinófilos: F(X): defensa contra parásitos, aumenta procesos alérgicos. Gránulos con proteína básica mayor y peroxidasa. Marcadores: receprores de C3b, CD23

8 Basófilos F(X): procesos inflamatorios Encuentra en sangre, y tejidos mucosos llama mastocitos Gránulos de histamina, heparina, bradiquidina, proteasas e hidrolasas Sintetizan prostaglandinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas Marcadores: FcεRI (alta afinidad)

9 Linfocitos B F(x): formación anticuerpos, presentación antígenos Marcadores: MHC-II, Ig membrana, CD19, CD21, CD40 Tipos: B1(CD5+, no expresan IgD importantes en respuesta primaria) y B2 (CD5-). Vírgenes (CD45RA) o memoria (CD45RO+).

10 Linfocitos T Todos expresan TCR/CD3 y CD2 Linfocitos Tγδ (T1): minoritario, tejidos epiteliales y mucosos Linfocitos Tαβ (T2): - Citotóxicos o CD8: f(x) citolítica mediante perdorinas y fragmentinas o mediante CD95L implicada en procesos apoptóticos - Colaboradores o CD4 pudiendo ser: Th1: producen IL-2, IFNγ, TNFβ, f(x) activación macrófagos y células NK para combatir parásitos intracelulares Th2: producen IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, f(x) activación LB para secreción anticuerpos contra parásitos extracelulares

11 Células NK También llamadas LGL y junto con las células CD8 se llaman células LAK F(X): respuesta citolítica contra virus y células tumorales Marcadores: CD2, CD16, activadores (NKRP1) e inhibidores (KIR).

12 INMUNOGLOBULINAS Cadenas pesadas: - Regiones constantes: CH1, CH2, CH3 y CH4 en (IgM e IgE) definen los isotipos y subisotipos y son responsables de funciones efectoras, Existe polimorfismos llamados alotipos. - Regiones variables: VH y junto con regiones variables de cadenas ligeras constituyen zona unión antígeno (CDRs y FRs) y distintos idiotipos

13 Cadenas ligeras: -Regiones constantes: CL, determinan que cadena sea κ o λ. -Regiones variables: VL Bisagra: Confiere flexibilidad a Ig, situado entre regiones CH1 y CH2 y está ausente en IgM e IgE.

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15 F(x) - Activación vía clásica complemento: mediante una o más moléculas de IgM (CH3) o mediante 2 o más moléculas de IgG (CH2). - Neutralización: La llevan a cabo IgG y IgA en mucosas. Recubrimiento del patógeno - Opsonización: Recubrimiento antígeno para facilitar fagocitosis. Lo realizan IgG, IgA y IgM. - Citólisis celular dependiente de anticuerpo (ADCC): recubrimiento célula diana para lisar por neutrófilos, eosinófilos y macrófagos - Inmunidad en mucosas: Por IgA transportada a través de mucosas por receptor (poli IgR) y estabilizada por componente secretor (SC) sintetizado por células epiteliales - Inmunidad prenatal y neonatal: por IgG (atraviesa placenta) y IgA (presente en leche materna)

16 Isotipos IgG Mayor nivel en suero y mayor vida media (IgG1) Menor PM y menor glicosilación Reacciona con proteína A estafilocóccica Activa vía clásica complemento (Ig3, IgG1, IgG2) Atreaviesa membrana placentaria (IgG1 sobretodo) Neutralizante Opsonización y ADCC Receptores: FcγRI (CD64), FcγRII (CD32) y FcγRIII (CD16).

17 IgA En sangre y secreciones externas (mucosas) Leche materna Forma dímeros mediante cadena J F(X): opsonización, neutralización y ADCC. IgM 4 dominios CH y no región bisagra Forma pentámeros unidos con cadena J Mayor PM y mayor grado glicosilación F(X): Activa vía clásica complemento,opsonización y Ig mayoritaria en respuesta primaria

18 IgE 4 dominios CH y no región bisagra Menor concentración sanguínea y menor vida media F(x): responsable frente respuesta helmintos y reacciones atópicas, une a mastocitos y basófilos, ADCC Receptores: FcεRI y FcεRII (CD23) IgD Presente en membranas de LB vírgenes Sintetiza por splicing alternativo

19 Interacción Ag-Ac Uniones no covalentes y reversibles Afinidad: fuerza interacción Ag-Ac Avidez: fuerza de interacciones multivalentes entre Ag-Ac y es mayor a la simple suma de afinidades de cada uo de los sitios de unión

20 Genes Ig -Regiones codificadas cadenas pesadas κ y λ en cromosomas 14, 2 y 22 -Reordenamiento para formar Ig con distintas especificidades se llama recombinación somática Cadenas L: regiones V codificadas por segmentos V y J, reordenamiento de segmento V y otro J se forma y tras transcripción se une a segmento C por splicing alternativo Cadenas H: mismo procedimiento pero región V codificada por segmentos V, D y J. Primero reordenan D y j y después V Para reordenación está implicado RSS

21 Mecanismos diversidad - Recombinación somática: Muchas copias de cada uno de los segmentos reordenan completamente al azar Formar distintas combinaciones de regiones VL para cada H reordenada Unión imprecisa de distintos segmentos génicos tras recombinación. Adición/deleción nucleótidos CDRs de dos tipos: p-nucleótidos en cadenas H y L, N-nucleótidos en H por Tdt - Hipermutación somática: Produce en ganglios germinales tras reconocimiento antigénico para dar lugar a la maduración de afinidad

22 Cambio isotipo Recombinación específica de sitio asociada a regiones switch. Para producir una cambio de isotipo se necesita interacción CD40 (LB) con CD40L (LT) y elección de isotipo u otro se ve favorecida por secreción de citoquinas.

23 Sistema del Complemento - Vía clásica - Vía alternativa - Vía de las lectinas - Fase lítica

24 Vía clásica - C1 proteína multimérica formada por C1q (une dos cadenas pesadas IgG o IgM) y activa C1r (serinproteasa) y produce corte en C1s - C1s divide dos fragmentos a C4: C4a y C4b - C4b actúa sobre C2 dividiéndo en 2: C2a y C2b y forma así al convertasa de C3 de la vía clásica C4b2a - Convertasa fragmenta C3 en C3a y C3b y forma complejo C4b2a3b (convertasa de C5)

25 Vía alternativa - C3 hidroliza espontáneamente, si C3b une a superficie de patógeno, se une a Factor B - Factor D actúa sobre Factor B, formándose complejo C3bBb (convertasa C3 vía alternativa) - Complejo estabilizado por properdina (Factor P) - Forma convertasa C5 (C3bBb3b)

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27 Vía lectinas - Lectina, MBL, une al patógeno y activa a MASP (serínproteasa) que actúa sobre C4. - Resto igual que vía clásica

28 Fase lítica - C5 se fragmenta en C5a y C5b, esta última permanece unida a superficie celular y agrega C6 y C7. - Complejo C5b67 muy hidrofóbico y inserta membrana - Luego une a C8 que dirige polimerización C9. Complejo C5b678(9)n y llama complejo de ataque de membrana, MAC, formando poro que provoca muerte celular por ósmosis.

29 F (x) - Opsonización: por moléculas C3b, ic3b o C4b (opsoninas no específicas) - Estimulación inflamación: anafilotoxinas que son C5a, C3a y C4a, además C5a provoca quimiotaxis de nuetrófilos y adhesión de mismos en endotelio vascular. - Citolisis: mediada por MAC. - Solubilización de inmunocomplejos: C3b-inmunocomplejo se une a CR1 de eritrocitos que son fagocitados en hígado y bazo - Activación LB: C3d une a CR2 en linfocitos asociados a Ag provocando activación

30 Moléculas reconocen comp RECEPTORES CR1-C3b CR2- C3d, EBV CR3-iC3b CR4-iC3b PROT PLASMÁTICAS C1inh-C1 Factor I-C3b, C4b Factor H-C3b C4BP-C4b Vitronectina (S)-C5b-C7 Clusterina-C5b-C7 REGULADORES PROT DE MEMBRANA C1R (CD35)-C3b, C4b MCP (CD46)- C3b, C4b DAF (CD55)- Convertasa C3 Protectina (CD59)-C8, C9

31 LINFOCITOS B Proceden de células madre de médula ósea e hígado fetal Estadío de célula pro-b expresa CD40, MHC-II y CD19 membrana Células pre-b expresa cadena µ citoplasmática LB inmaduro sintetiza cadenas κ y λ y expresa IgM en membrana LB maduros vírgenes expresan IgM e IgD en membrana, una vez acivados dejan de expresar IgD en membrana y pueden convertirse en: - Células plasmáticas: sufren cambio de isotipo, sintetizan IgM y además otra clase. - Células memoria: expresan IgG en membrana, pero no secretan Igs

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33 BCR Cada BCR formado por Ig de membrana (cadenas variables) unida por las cadenas pesadas a dos heterodímeros invariables CD79α/CD79β. Igβ es común a todos los BCR pero Igα es específica de isotipo. Ig membrana encarga de unión a Ag, mientras CD79 es responsable transducción de señales.

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35 TCR Formado por dos cadenas variables unidas entre sí covalentemente (TCRαβ o TCRγδ) y cadenas invariables CD3 con dominios citoplasmáticos ITAMs que cuando están fosforilados son capaces reclutar quinasas. Estructura TCR análoga a anticuerpo. Cadenas variables componen de regiones C, V, J y a veces D. También sufren recombinación somática Genes cadena β en cromosoma 7 y α,δ en cromosoma 14 TCR necesita correceptores para activación de LT que son CD4, CD8, CD2 y CD28. CD28 si interacciona con CD80 de APC produce señal activadora, mientras que si es CTLA4 interacciona con CD80 produce señal inhibidora. Activación LT consiste en fosforilación/desfosforilación, hidrólisis fosfolípidos por PLC y aumento calcio produciendo transcripción genes

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37 LINFOCITOS T Proceden de células madre de médula ósea migran al timo para continuar diferenciación Primeros timocitos inmaduros no expresan: TCR, CD3, CD4 ni CD8 (dobles negativas). No reaccionan con Ag ni f(x) efectoras. Dobles negativos (CD4-CD8-) expresan pre-tcr no es αβ ni γδ Timocitos logran ensamblar TCR membrana coexpresan CD4 y CD8 (dobles positivos), 80%. Los γδ no expresan ni CD4 ni CD8 Los LT maduros CD4 o CD8 salen periferia.

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39 Procesos de selección - Selección positiva: selecciona timocitos cuyo TCR es capaz de reconocer moléculas de MHC propias, presentadas por células dendríticas del timo - Selección negativa: elimina o inactiva timocitos que unan con gran afinidad antígenos propios asociados al MHC de las células dendríticas del timo.

40 Interacción T y B Respuesta inmediata por Ac, los LB interaccionan con células Th2 que reconozcan mismo Ag Un LB activado que no interaccione con LT no se va a diferenciar a célula plasmática y sufre anergia Cambio isotipo es necesaria interacción CD40 (LB)/CD40L (LT) y citoquinas También respuesta T-independientes: TI-1 actividad intrínseca capaz inducir proliferación de LB y TI-2 activan LB maduros (CD5+)

41 MHC o HLA en humanos es sistema poligénico y polimórfico en cromosoma 6 con patrón herencia codominante, prodcutos encargan de la presentación de antígenos a células T, también participan en selección positiva y negativa. Especificidad reconocimiento antigénico radica tanto en antígeno como molécula MHC.

42 MHC-I Codificado por regiones A, B y C del HLA Presenta Ag endógenos a células CD8+ Encuentra en todas células excepto eritrocitos Formado por cadena α con 3 dominios (α1, α2, α3) y una cadena β2-microglobulina Región polimórfica formada por α1y α2 Une nonapéptidos Péptidos se degradan en proteosoma (formado por LMP2 y LMP7) y transportados por proteínas TAP al RE donde se unen a moléculas MHC-I. Las que no se ensamblen correctamente serán retenidas en RE por calnexina y degradados. Complejos MHC-I-péptido pasarán al Golgi y después membrana por exocitosis.

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44 MHC-II Codificado por regiones DP, DQ y DR del HLA Presenta Ag exógenos a células CD4+ Encuentra en células presentadoras de antígenos profesionales(macrófagos, células dendríticas y linfocitos B) y linfocitos T activados Formado por una cadena α con dos dominios (α1y α2) y una β con dos dominios (β1 y β2) Región polimórfica formada por los dominios α1y β1 Une péptidos de mayor tamaño Cadenas α y β se ensamblan en RE donde se unen a CD74 encarga de impedir que MHC-II se una a péptidos propios. Pasando a A.Golgi se une a otras vesículas endocíticas formando endosoma, para llegar al CPL, por el ph ácido, se degrada cadena invariable y es desplazada por HLA-DM, puede unir los péptidos a MHC y complejo migra por exocitosis.

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47 Superantígenos Glicoproteínas se unen a regiones Vβ del TCR (región distinta a región unión Ag) y capaces estimular hasta 20% LT, producen expansiones policlonales. Ig TCR MHC Regiones de unión al Ag Naturaleza Ag 3 CDR en VH 3 CDR en VL Macromolec y compuestos químicos 3 CDR en Vα 3 CDR en Vβ Complejos péptido-mhc α1/ α2 en MCH-I α1/ β1 en MCH-II Péptidos Naturaleza determinantes antigénicos Linear y conformaciona l Linear, 2 o 3 Aa unidos MHC Linear, péptidos de pocos Aa

48 Citoquinas Proteínas de bajo PM y secreción autolimitada En fase efectora en inmunidad natural y adaptativa Acciones pleiotrópicas y actuar sobre varios tipos celulares. Pueden ser redundantes, efectos distintos sobre misma célula. Algunas como factores de crecimiento Tipos: - Mediadoras de inmunidad natural - Reguladoras de activación, crecimiento y diferenciación Linfocitos - Reguladoras de inflamación - Estimuladoras de hematopoyesis

49 1.- IFN-I: Dos tipos Mediadoras inmunidad natural -Alpha: lo sintetizan los leucocitos y producen inhibición de la replicación viral, proliferación celular. -Beta: lo sintetizan los fibroblastos con célula diana en céllas con dsrna y estimulan actividad lítica de NK y estimulan a MHC-I e inhiben a MHC-II. 2.- TNFα: lo sintetizan los macrófagos, LT, NK y mastocitos activados siendo las células diana los endoteliocitos, eosinófilos, neútrófilos y macrófagos y los efectos que produce depende de la concentración: -A bajas concentraciones: activan síntesis CAM, TNF, IL-1, IL-6, quimiocinas y expresión de MHC-I y estimulan neutrófilos, eosinófilos y macrófagos para destruir patógenos. -A altas concentraciones: actividad pirogénica, induce síntesis proteínas de fase aguda y inhibe división células de monocitos -A muy altas concentraciones: caquexia y shock

50 3.- IL-1: lo sintetizan macrófagos actúan sobre muchas células y producen actividad pirogénica, síntesis de proteínas de fase aguda y caquexia y shock. 4.- IL-6: lo sintetizan macrófagos, fibroblastos y endoteliocitos actuando sobre muchas células y producen síntesis de proteínas aguda y factor de crecimiento de LB activados