Fisiología General. Tema 6. La Respuesta Inmune Innata (R.I.I.). El Sistema Complemento

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2 Tema 6. La Respuesta Inmune Innata (R.I.I.). El Sistema Complemento Definición del Sistema Complemento. Mecanismos de aclvación del complemento: - La Vía Clásica. - La Vía de las LecLnas. La Vía Alterna: un sistema de amplificación. El complejo atacante de membrana. Funciones del complemento en la Respuesta Inmunitaria. Los receptores para el complemento en los fagocitos. Los receptores para las inmunoglobulinas en las fagocitos.

3 Elementos de la R.I.I. (especialización funcional) SISTEMAS DE ALERTA ELEMENTOS FAGOCÍTICOS ELEMENTOS CITOTÓXICOS APCs 1 (Conexión RIA) S. Complemento Plaquetas Mastocitos PMN basófilos S. Complemento PMN neutrófilos Monocitos / macrófagos S. Complemento Células NK Eosinófilos Mastocitos Macrófagos DCs FDCs (APCs): cél. presentadoras de an2geno; (DCs): cél. dendrí6cas interdigitantes o convencionales. (FDCs): cél. dendrí6cas foliculares de los centros germinales. Son las únicas cuyo origen no es hematopoyé6co.

4 10 7 Bacterias solas en cul6vo N bacterias/ml Fagocitos + anlcuerpos + plasma Fagocitos Fagocitos + anlcuerpos Horas de cullvo Complemento: sistema de proteínas plasmálcas que interacciona con agentes patógenos, «dianizándolos» para que puedan ser eliminados por los fagocitos.

5 Vías de aclvación Sistema Complemento Complejos Ag- Ac (IgG, IgM) Asa de amplificación Manosa y otros azúcares de la pared de los microorganismos VÍA CLÁSICA VÍA ALTERNATIVA VÍA DE LAS LECTINAS ACTIVACIÓN DEL FACTOR C3 FORMACIÓN DE UNA PLATAFORMA MOLECULAR DE ATAQUE A MEMBRANAS

6 AcLvación de la Vía Clásica C1(qrs) C4 C2 C3 C5 C6 C7 C8 C9 C1q C1q C1r C1s Complejos Ag- Ac (IgG, IgM), Para aclvarse, C1q necesita al menos 2 moléculas de IgG, o una de IgM pentamérica. IgG IgM

7 Vía Clásica C1(qrs) C4 C2 C3 (opsonina) C5 C6 C7 C8 C9 (MAC) C1q C1q (r 2 s 2 ) C1r, C1s C2 C4 C4b C4a (Unión a membranas) C2a C4b,2 C4b,2b C3 convertasa de la vía clásica C3 C3a (Unión a membranas)

8 Vía de las LecLnas de aclvación del complemento MBL: lec6na de unión a manosa. MASP: serina proteasa asociada a MBL. C3 convertasa

9 El Sistema Complemento C1q Vía Clásica AcLvadores Complejos Ag- Ac (IgG, IgM), C1r, C1s C1q (r 2 s 2 ) C2 C4 C4b Vía de las LecLnas AcLvadores MBL C4a MASP (1/2) Vía Alterna (Asa de amplificación) B C4b, 2 C2a C3 convertasa de la Vía Clásica C4b, 2b C3 C3a, B, Bb D Ba C3 convertasa de la Vía Alterna C5 convertasa de la Vía Clásica - C4b, 2b C5 -, Bb C5 convertasa de la Vía Alterna C5a C5b C6 C7 C8 C9 C5b- 9 Complejo atacante de membrana (MAC)

10 Formación del complejo atacante de membrana C5b se une a C6 y C7 Unión a la membrana del complejo C567 a través de C7 C8 se une al complejo y se inserta en la membrana celular Las moléculas de C9 se unen al complejo y polimerizan Entre 10 y 16 moléculas de C9 se unen y forman un poro en la membrana C6 C7 C8 C9 C5b Bicapa lipídica Complejo C5b- C6- C7 Agente patógeno

11 Las anafilotoxinas del complemento C1q C1r, C1s Vía Clásica C1q (r 2 s 2 ) C4 C4b C2 C4a MBL MASP (1/2) B C4b,2 C2a C4b, 2b C3a C3 Asa de amplificación, B, Bb D Ba - C4b, 2b C5 -, Bb C5a RECEPTOR LIGANDO DISTRIBUCIÓN C5aR (C4aR, C3aR) C5a (C4a, C3a) Fagocitos, mastocitos, basófilos, C5b

12 AcLvidad pro- inflamatoria de los fragmentos producidos durante la aclvación del complemento C3a C5a C4a AcLvidad anafilotóxica Aumento de la permeabilidad vascular con salida de plasma y sus proteinas. AcLvidad quimiotáclca Aumento de la migración de los leucocitos al tejido interslcial. IgG IgM Componentes del complemento

13 Sistema Complemento (resumen de funciones) VÍA CLÁSICA VÍA DE LAS LECTINAS VÍA ALTERNA ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO C5- C9 MAC C5a C3a, C4a Opsonización de agentes patógenos e inmunocomplejos Muerte celular Reclutamiento de leucocitos Fenómenos vasculares FAGOCITOSIS AcLvación de la inflamación

14 El complemento y las Igs son sistemas de opsonización de Ags. Complemento Inmunoglobulinas RECEPTORES DE MEMBRANA PARA FACTORES DEL COMPLEMENTO Denominación Ligando principal Función Distribución 6sular principal CR1, C4b Transporta complejos inmunes para eliminacion. Es6mula la fagocitosis. Todas las células de la sangre (incluso eritrocitos) salvo plaquetas. CR2 Ac6vación de linfocitos B por complejos inmunes. Linfocitos B Cél. Dendrí6cas foliculares. CR3 Es6mula la fagocitosis. Fagocitos. CR4 Es6mula la fagocitosis. Fagocitos. C1qR C1q Es6mula la fagocitosis y la eliminación de IC. Monocitos, macrófagos, plaquetas, cél. Endoteliales.

15 Efecto de los hemaqes en la respuesta inmunitaria C1q C1q se fija a los inmunocomplejos circulantes. C4b, 2b, 3b Muchas moléculas de se unen covalentemente al complejo. El se une al CR1 en la membrana del hema2e. Las células fagocí6cas (SER) eliminan los IC en el bazo o el hígado.

16 Receptores para las inmunoglobulinas Fab Fc IgG IgM IgD IgA IgE γ FcγR µ δ α FcαR ε FcεR

17 Receptores celulares para la porción Fc de las Inmunoglobulinas Receptor Afinidad Efecto Ubicación Fcγ RI Alta: IgG1, IgG3 Baja: IgG2, IgG4 Captura, ac6vación. Fagocitos. Fcγ RII Baja: IgG1, IgG3 Captura, inhibición. Fagocitos, cél. B. Fcγ RIII Baja: IgG Citotoxicidad mediada por células. Cél. NK, fagocitos. FcεRI FcεRII Alta: IgE Baja: IgE Reacc. Alérgicas. Toxicidad sobre grandes parásitos. Basófilos, mastocitos. Eosinófilos, cél. B ac6vadas. FcαRI Media: IgA Captura, en mucosas. Macrófagos, neutrófilos eosinófilos,.

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19 IgE parlcipa en la respuesta frente a patógenos de gran tamaño Eosinófilos atacando a una larva de esquistosómula.