Maduración de los linfocitos B

Transcripción

1 Se inicia la clase con un video: Immune Response-Toll Like Receptors (TLR) Pathway Comentarios: Las moléculas coestimuladores son CD80 y CD86 (B7-1 y B7-2) que se expresan en la celula dendrítica en este caso y CD28 en el linfocito T. Se necesitan para los linfocito T naive MADURACIÓN DE LOS LINFOCITOS B A partir de una célula madre progenitora (Stem Cell) se van a generar todas las células sanguíneas que ya conocemos que pueden originarse desde el progenitor linfoide o desde el progenitor mieloide. Las citoquinas son las que dirigen hacia que subpoblacion se van a diferenciar, a partir de un progenitor linfoide para que se diferencie a linfocito B se necesita inicialmente IL7 e IL3 luego IL4, IL2, IL5 e IL6.

2 El linfocito B se origina desde la stem cell que se diferencia a Prolinfocito B (Pro-B) que no presenta ningún receptor ni molécula en su membrana, su tarea es expresar una molécula en la superficie, que es un receptor, la cadena pesada µ con unas cadenas sustitutas que son muy parecidas a las cadenas livianas, quienes no expresan la cadena µ mueren por apoptosis, y los que si la expresan se les da una señalización para continuar el proceso de maduración donde se expresa la cadena liviana. Es un linfocito inmaduro cuando expresa por completo la IgM de membrana, este debe encontrarse con los antígenos propios y no reconocerlos con mucha fuerza, si lo hace entra en apoptosis, si pasa la prueba se convierte en linfocito maduro donde comienza a expresar en su membrana IgD para completar el complejo BCR (IgM-IgD-Igα-Igβ) la Igα e Igβ no son proteínas de superficie, se encuentran en la membrana interna. o Hay unos espacios de proliferación en los linfocitos B, cada que van a presentar una prueba se multiplican para garantizar que algunos de ellos puedan finalmente madurar y llegar al estadio final o La expresión de las RAG es importante cuando se va a formar la cadena pesada y para formar las cadenas livianas, ya que, son necesarias para cortar el ADN y hacer la recombinación somática. o Al igual que el linfocito T, el linfocito B hace selección positiva y selección negativa (cuando responde con mucha fuerza a los antígenos propios entra en apoptosis) y además tiene la posibilidad de que si su receptor es autoreactivo lo puede re-editar, (solo lo puede hacer el linfocito B) o En la maduración del linfocito no hay respuesta a antígenos, el linfocito B inmaduro responde a autoantígenos y el linfocito maduro responde a antígenos extraños En la medula ósea el linfocito B hace su proceso de maduración, el rearreglo de las Ig y se selecciona para convertirse en un linfocito B maduro que sale a la periferia hacia los órganos linfoides secundarios, son aproximadamente 5 x 10⁶ por día, de estos son muy pocos los que realmente se utilizan como mecanismo de defensa, ya que, el linfocito B Naive hace recirculación en los órganos linfoides secundarios, aprox. 2 veces, esperando encontrar el antígeno para el que fue hecho si ellos no lo encuentran que son el 90% de los linfocitos B entran en apoptosis y si encuentran el antígeno se activan. Se activa y en ese proceso de activación lo primero que hace es secretar IgM pero además puede hacer otro proceso que es la reacción del centro germinal en donde hace maduración de la afinidad y el cambio de isotipo para generar células plasmáticas de larga vida y células de memoria.

3 Pro B no tienen ninguna proteína en la membrana, proliferan antes de expresar la cadena µ, los que no la expresan mueren por apoptosis Pre B deben expresan toda la IgM, se multiplican y hacen la prueba aquellos que expresen la IgM total se diferencian a linfocito inmaduro y los que no la expresen entran en apoptosis Tienen contacto con sus propios antígenos, si lo reconocen con mucha fuerza hacen selección negativa y mueren por apoptosis, los demás se diferencian a linfocitos maduros El precursor de linfocitos da origen a diferentes linfocitos con diferentes especificidades, algunos van a ser autoreactivos y entran en apoptosis en una selección negativa, si el primer receptor no es autoreactivo o pudo corregir su autoreactividad se seleccionan positivamente y en los órganos linfoides secundarios van a encontrar los antígenos foráneos que los activan. La IL4 induce proliferación en los linfocitos B e IL2 induce proliferación en los linfocitos T El Pro-linfocito B debe expresar la cadena pesada µ y unas cadenas sustitutas: VpreB y λ5 que son muy parecidas a las cadenas livianas y deben estar para que estabilicen la molécula Pre linfocito B aparecen Igα e Iβ con sus motivos ITAM. Aun no se sabe cual es la molécula que estimula al receptor para que una vez que se ha expresado una cadena µ se pare la expresión de la otra. Tenemos un gen de la cadena pesada materno y otro paterno, es decir, dos alelos. Cuando un alelo produjo una cadena pesada µ que no fue completa porque hubo codón de parada o no se dio el plegamiento adecuado se detiene y se comienza a expresar el otro alelo, pero cuando la primera se expresa adecuadamente, el receptor da señales para que se detenga la otra, porque si se producen dos cadenas pesadas µ diferentes con su propio VDJ no se podría decir que el linfocito es especifico para un epitope con una respuesta especifica sino que seria policlonal y reconocería. A este proceso se le denomina exclusión alelica donde se expresa un alelo y se excluye el otro alelo.

4 Cuando se expresa la cadena pesada µ en la superficie se induce proliferación cada que van a presentar una nueva prueba y estimula la recombinación de las cadenas livianas primero la cadena κ y luego λ. Las cadenas sustitutas se eliminan para que las cadenas livianas puedan expresarse. En la población el 60% tiene anticuerpos con cadena liviana κ y el 40% con cadenas λ **Es importante recordar y repasar la señalización celular, en la ultima edición de Abbas hay un capitulo de este tema. El BCR se forma por: IgM de membrana, IgD de membrana, Igα e Igβ. Las quinasas intracelulares se autofosforilan para poder fosforilar otros sustratos que a su vez activan a la PLCγ cuyo sustrato es el fosfoinositoldifosfato (PIP2) y lo convierte en Diacilglicerol (DAG) e Inositol Trifosfato (IP3). El IP3 incrementa la cantidad de Ca+ en la célula y el DAG activa la PKC. El Ca+ activa una serie de enzimas que están inactivas como la calcineurina y calmodulina que funcionaban en el la formación del MHC como chaperonas, todo esto lleva a la activación de los factores de transcripción Cada individuo recibe un alelo materno y un alelo paterno para la cadena pesada µ y para las cadenas livianas κ y λ, por lo que, puedo expresar cadenas livianas de la madre con cadenas pesadas del padre, es decir puedo tener mezclas de cadenas pesadas de un progenitor con cadenas livianas del otro progenitor o cadenas pesadas y livianas del mismo progenitor, esto se escoge al azar El linfocito Pro-B empieza el proceso de unión del alelo D-J al azar luego se une el VDJ y sale la primera cadena pesada µ si se expreso correctamente tenemos un rearreglo productivo, si no es productivo tiene la posibilidad del otro alelo, si este hace un arreglo productivo pasa a linfocito Pre-B, si con las dos oportunidades de cadena pesada no hizo rearreglo productivo,e s decir, no se expreso la cadena pesada µ, este Linfocito Pro-B entra en apoptosis. Un alelo productivo de la cadena pesada µ lo tiene el linfocito Pre B, el prereceptor da la señalización para que se hagan los rearreglos de la cadena liviana. La primera posibilidad es de las cadenas livianas κ, es decir se hace el arreglo de las cadenas liviana κ y si hay rearreglo productivo se expresa la IgM si no lo logra tiene otra oportunidad con el otro alelo κ se hace el rearreglo y si no es productivo tiene la posibilidad de hacerlo con las cadenas livianas λ, si hace el rearreglo productivo se expresa y si no tiene la ultima oportunidad con el otro alelo si realiza un rearreglo productivo se expresa IgM y los otros tres alelos se silencian, sino finalmente entra en apoptosis. *Respuesta a una pregunta: Las personas que expresan λ no son inmunodeprimidos sino que tienen una tendencia natural a hacer rearreglos no productivos al azar. Se pierden muchos linfocitos B porque a pesar de todas las posibilidades en estos no se hacen rearreglos productivos

5 Exclusión alelica: Cuando uno de los alelos se expresa de manera adecuada el otro alelo se silencia. Garantiza una única especificidad del linfocito B por un epitope. La mayoría de la población tiene κ, debido a que, es la primera opción de rearreglo funcional y aquellos que tienen λ fue porque tuvieron que hacer mas reaarreglos, se silencian los otros tres alelos Inicialmente se conocía que solo existía una subpoblación de linfocitos ahora llamados linfocitos B2 o linfocito B Folicular luego se descubrió que en las mucosas hay un linfocito B típico de los cerdos que se llamo linfocito B1, después se dieron cuenta que en la zona marginal del bazo existía otro tipo de linfocito B, cada tipo con características diferentes. En el hígado fetal se origina el linfocito B1 que hace su proceso de maduración y expresa solamente IgM en su receptor y en los ratones CD5, en los humanos aun no se ha descubierto esta molécula u otra que lo pueda diferenciar. Producen anticuerpos naturales IgM sin una infección o patógeno aparente, debido a que, tenemos una flora conformada por microorganismos que tienen cierta función protectora que están en las mucosas donde se ubican los linfocitos que producen anticuerpos de baja afinidad, siempre IgM, por si los microorganismos se vuelven agresivos para neutralizarlos o activar el complemento y eliminarlos. Estos anticuerpos son los únicos que justifican porque una persona que jamás ha sido transfundida con un tipo de sangre diferente al propio ya tiene anticuerpos contra este así nunca haya tenido un contacto previo, esto debido a que, los microorganismos comensales tienen unas glicoproteínas muy parecidas a la de los grupos sanguíneos, por lo que hacen una reacción cruzada por la similitud que tienen.

6 Los linfocitos B2 se originan en la medula ósea, maduran y van al bazo donde los linfocitos B2 foliculares expresan en su membrana IgD para denominarse linfocito maduro y partir a los órganos linfoides secundarios a esperar el antígeno foráneo. Algunos linfocitos de estos se quedan en el bazo en la zona marginal y tienen como característica que expresan CD21 (CR2) receptor del complemento 2, es decir, que solo expresan IgM y CR2, son muy parecidos en su actuar a los linfocitos B1, porque su BCR no es tan especifico por un epitope en particular sino que puede reconocer varias cosas como las células de la respuesta inmune innata. Los linfocitos B1 y los linfocitos T γδ son catalogados como células de la respuesta inmune innata por su baja diversidad en el receptor. Los linfocitos B1 y los linfocitos B de la zona marginal producen IgM no muy afín. Los linfocitos B foliculares una vez activados primero producen IgM y después hacen maduración de la afinidad y cambio de isotipo para que una segunda respuesta sea más efectiva y más eficaz De acuerdo a la señalización que se le hace al linfocito B que expreso su cadena pesada µ para que en cada uno de los espacios del transcrito primario se haga poliadenilización que es la señal para que se corte el transcrito primario, donde hay corte y empalme, se corta el resto de cadenas pesadas y se pega la cadena pesada que se necesita, en este caso la cadena pesada δ para formar la IgD y terminar de formar el complejo BCR El linfocito B folicular con su BCR completo va a reconocer antígenos proteicos y con la señalización producida por las citoquinas liberadas por los linfocitos T van a iniciar los procesos de maduración de afinidad,cambio de isotipo, generación de células plasmáticas de larga vida y células de memoria todo esto sucede en la reacción de centro germinal después de la cooperación B-T. Los linfocitos de la zona marginal reconocen con su BCR polisacáridos, lípidos y DNA (moléculas que no son proteicas) por consiguiente su respuesta siempre va a ser IgM porque son antígenos timo-independientes que producen células plasmáticas de corta vida que liberan IgM y no se genera memoria. Los linfocitos B1 reconocen las mismas moléculas y van a producir también células plasmáticas de corta vida que liberan IgM