HISTOCOMPATIBILIDAD Y TRANSPLANTES

Transcripción

1 INMUNOLOGÍA APLICADA HISTOCOMPATIBILIDAD Y TRANSPLANTES Las células presentadoras de antígeno (APC) se requieren para conducir el antígeno a las células T. Las células presentadoras de antígenos profesionales, incluyendo a las células dendríticas, macrófagos y células B, se necesitan para el estímulo de las células T CD4+. La célula dendrítica es la célula presentadora de antígeno mas eficiente durante la respuesta inmune primaria al antígeno. Las células que presentan antígenos a las células T CD8+, no son células presentadoras de antígeno profesionales, sino se llaman frecuentemente células blanco porque una vez identificadas, se convierten en el blanco para ser destruidas.(por CTL CD8+). Las moléculas presentadoras de antígeno, son proteínas de la superficie celular que se unen y presentan péptidos, o fragmentos antigénicos, a los linfocitos T. Generalmente las moléculas presentadoras de antígenos son proteínas codificadas por el loci MHC (complejo mayor o principal de histocompatibilidad), son dos clases principales de moléculas clase I y clase II. En los humanos los productos de MHC se denominan HLA, en reconocimiento al hecho de que las proteínas son antígenos leucocitarios humanos. Ambas, las moléculas clase I y clase II son polimórficas y se expresan en forma codominante. Sin embargo, la distribución de estas proteínas difiere. Mientras el MHC clase I se expresa constitutivamente en todas las células nucleadas, las moléculas MHC clase II se expresan constitutivamente sólo en células presentadoras de antígenos. Las células T CD8+ sólo pueden reconocer péptidos antigénicos, cuando son presentados por moléculas clase I, así las células T CD8+ se dice que tienen restricción MHC I. Asimismo, las células T CD4+ sólo pueden reconocer péptidos antigénicos cuando se presentan por moléculas MHC clase II, y así se dice que tienen restricción MHC II. Los genes más estudiados del complejo MHC son: HLA-A,HLA-B, HLA-C,HLA- DPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA_DRA y HLA_DRB1. En seres humanos, el MHC está dividido en 3 regiones I,II,III. Los genes A;B;C,pertenecen al MHC clase I y los 6 genes D,pertenecen a la clase II. Además de ser pibote en el sistema inmune, el MHC, ha atraído la atención de biólogs de la evolución debido a,los elevados niveles de diversidad alélica encontrados en muchos de sus genes. Las clase I Las moléculas MHC clase I se encuentran en las células nucleadas del cuerpo. Son heterodímeros que tienen una sola cadena polipeptídica transmembranal la cadena alfa y una beta 2 microglobulina (no codificada en el MHC). La cadena alfa tiene 2 dominios polimórficos alfa 1 y 2 que presentan péptidos derivados de proteínas

2 citosólicas, al sistema inmune. Los péptidos son cortos, consisten de 8-10 residuos de aminoácidos. Las clase I llevan proteínas del citosol y son el camino primario para células infectadas por virus, al enviar una señal a las células T. Sólo interactúan con linfocitos T CD8 o CTLs. Las clase II, se encuentran sólo en células especializadas que incluyen los macrófagos, las celulas dendríticas, las células B y T activadas, células a las que colectivamente se puede denominar como células presentadoras de antígeno (APC). Las clase II también son heterodímeros pero consisten de 2 péptidos homólogos, de cadenas alfa y beta,codificadas en el MHC. Los péptidos presentados por las clase II se derivan de proteínas extracelulares (no citosólicas como en las clase I). Las proteínas extracelulares se endocitan y digieren en los lisosomas y se unen a las clase II, antes de la migración a la membrana plasmática. Estos péptidos son más largos, generalmente de aminoácidos. Su labor consiste en la presentación de patógenos extracelulares,las moléculas clase II interactúan exclusivamente con T CD4+,las que disparan una respuesta inmune apropiada con inflamación por el reclutamiento de fagocitos y puede llevar a una respuesta de anticuerpos intensa, debido a la activación de células B. Una de las características más importantes del MHC, particularmente en seres humanos, es la diversidad alélica, especialmente en los 9 genes clásicos. Los loci más consistentemente diversos son.hla-a, HLA-B y HLA-DRB1 y tienen aproximadamente 250, 500 y 300 alelos conocidos, respectivamente, esta diversidad es excepcional en el genoma humano. Esta diversidad alélica ha creado campo fértil para los inmunobiólogos evolucionistas, para explicar las fuerzas en la evolución que han creado y mantienen esta diversidad. TRANSPLANTES En el transplante células o tejido de un individuo (donador) se transfieren a un segundo individuo (receptor). Los transplantes se clasifican de acuerdo a la disparidad genética entre el donador y el receptor (isoinjertos: ninguna diferencia genética; aloinjertos: transplantes dentro de una misma especie; xenoinjertos: transplantes a través de la barrera de especie) y por el grado de rechazo inmunológico que provocan. Este último se divide de acuerdo al tiempo y los mecanismos inmunológicos involucrados, en rechazo hiperagudo (minutos a horas; mediado por anticuerpos y complemento);rechazo agudo (semanas a meses; mediado por células T); y rechazo crónico (meses a años; debido a mecanismos poco claros y diversos). La disparidad genética entre donador y receptor ayuda a predecir el desarrollo de los transplantes, porque los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) codifican a las moléculas que inducen los episodios de rechazo más vigorosos. La tipificación de tejidos pretransplante es un intento de disminuir la disparidad de MHC entre el donador y el receptor, utilizando reacciones de tipificación serológicas y de cultivo mixto de linfocitos y técnicas de tipificación molecular. Está cada vez más claro que la

3 disparidad donador/receptor en otros genes, codificados por los antígenos menores de histocompatibilidad, algunas veces produce un episodio de rechazo tan profundo como las diferencias en el loci MHC. El rechazo es generalmente una función de la rama de las células T de la respuesta inmune, aunque células espectadoras especialmente macrófagos se reclutan a menudo por la liberación de mediadores (citocinas,etc.) de células T CD4+ activadas. Las células T CD4+ ayudan en la diferenciación de otro efector citolítico,las células T CD8+, las que lisan las células del injerto directamente. Una gran cantidad de células T pueden reconocer moléculas extrañas MHC mayor, al número que reconoce a dicho antígeno nominal. La manera en que estas células T ven al alo-mhc, ya sea directamente (sin procesar las moléculas MHC como antígeno y la presentación de antígeno en las células procesadoras de antígeno del donador) o indirectamente (siguiendo dicho procesamiento) dicta la naturaleza, número y tipo de células T activadas, y a menudo la gravedad de la reacción. En circunstancias únicas (los receptores preinmunizados o receptores de injertos a través de la barrera de la especie, (xenotransplante) tienen importantes respuestas de anticuerpos. Después del transplante, los individuos receptores reciben fármacos inmunosupresores no-específicos por períodos de tiempo prolongados, para evitar el rechazo. Estos tratamientos frecuentemente provocan efectos colaterales importantes, incluyendo la toxicidad relacionada a fármacos y una susceptibilidad aumentada a la infección y a la malignidad. Serian ideales protocolos que indujeran tolerancia específica para el injerto, sin la necesidad de inmunosupresión no-específica, prolongada. Alguno utiliza transfusión específica del donador, pretransplante, aunque los mecanismos por los cuales se logra la tolerancia, no están claros. El desarrollo del quimerismo (la coexistencia de células hematopoyéticas del donador y hospedero en el mismo hospedero) pueden ser esenciales para una tolerancia de largo plazo. Para médula ósea, actualmente se procura el enriquecimiento con células hematopoyéticas CD34+, de estas el 36% son CD133+ que son más primitivas y pueden generar diversos tipos celulares como endoteliales, neuronales, hepatoides,etc.se identifican y seleccionan por citometría de flujo.. Se procura depleción de células NK, T y B. Así para el transplante se procura: depleción agresiva de T,dosis altas de células CD34+,régimen preparatorio intensivo y suprimir la inmnodepresión post-transplante. En sangre de cordón, la compatibilidad más importante en de HLA-a y HLA-B. El ABO no es tan impo0rtante. La sobrevida por compatibilidad HLA en sangre de cordón, al año es: 6 de 6: 58% 5 de 6: 43% 4 de 6: 27%

4 Reacción GvH Reacción GvH (injerto contra hospedero).- En este fenómeno, las células inmunocompetentes de un donador A se inyectan a un hospedero o receptor C, que se encuentra inmunocomprometido. El individuo inmunosuprimido es incapaz de rechazar las células inyectadas. Las células inmunocompetentes del donador, reconocen los antígenos ajenos del hospedero, se dividen y reaccionan contra sus tejidos y reclutan gran número de células del hospedero a los sitios de inflamación. Muy a menudo este proceso, conduce a la muerte del receptor. Este hecho debe presentarse frecuentemente después de un transplante de médula ósea. En este caso el período temprano que sigue al transplante se asocia frecuentemente con una reacción de las células inmunes del donador contra el hospedero en una reacción injerto contra hospedero ( graft versus host ó GvH), más que la reacción normal hospedero contra injerto. Cuando el transplante de médula ósea se usa en el tratamiento del cáncer (leucemia/linfoma), una reacción anti-hospedero puede ser beneficiosa y se denomina, efecto injerto vs leucemia. Al hacer un balance de desarrollo de todas estas reacciones, siempre existen problemas después de un transplante de médula ósea. Tolerancia materno-fetal Un embrión es un producto de una cruza en una población abierta. Se puede comparar a un injerto semi-alogénico que tiene que ser tolerado durante el período gestacional. Contactos íntimos entre el feto y los tejidos maternos aseguran la nutrición del embrión y la adaptación de la madre a este injerto. La placenta, compuesta de estructuras maternas y fetales, son ambas,una barrera y una zona para intercambios intensos. Hay mecanismos de tolerancia que han evolucionado asegurando el mantenimiento del injerto feto-placentario. A más de una falta de adecuación fetal, el hecho de tolerar, depende de parámetros ambientales,como la presencia de substancias tóxicas, agentes infecciosos o agresiones físicas o psicológicas. Los mecanismos de tolerancia actúan a distancia sobre el sistema inmune materno o localmente a nivel de placenta. Los efectos sistémicos se deben en parte a hormonas inmuno-activas. La progesterona es capaz de disminuir las respuestas inmunes. Otras, como la hormona de crecimiento placentario que reemplaza progresivamente a la hormona hipofisiaria durante la gestación, modula el sistema inmune; la anergia puede inducirse por antígenos fetales en la circulación materna, que pueden actuar como tolerógenos. A nivel placentario disminuye la expresión de HLA clase en el sincitio-trofoblasto. La expresión de HLA-G puede bloquear a las NK. Existen mecanismos de enmascaramiento como la aparición de ácidos siálicos..hay mecanismos inhibitorios. La indolamina 2,3 dioxigenasa, cataboliza al triptofano necesario para la activación de las células linfoides. El balance de células Th1/Th2, favorece a las Th2 y se reduce la

5 producción de citocinas pro-inflamatorias que pueden poner en peligro la supervivencia del feto. Estos y otros mecanismos aseguran el bienestar fetal, durante la gestación, aunque como decía Lewis Thomas, el parto puede ser el rechazo final. Ma.Dolores Lastra Octubre 2005 Thellin O & Heinen E. Pregnancy & the immune system Toxicology, 2005