SISTEMA MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD II

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Mariano Cruz Herrera
hace 6 años
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1 Departamento de Especialidades Médicas Facultad de Medicina Universidad de Concepción Cómo Reconocemos lo propio de lo ajeno? SISTEMA MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD II Por que rechazamos un órgano no compatible? T.M. MsC Juan Luis Castillo N. Qué mecanismos están involucrados? Miércoles 15 de Marzo de 2006 MHC = Major Histocompatibility Complex > 40 genes; kb. HLA Human Leukocyte Antigen H-2 Mouse Leukocyte Antigen Short arm chromosome 6 Chromosome 17

Organización Genómica del MHC B-2-micro globulina Circula libre

lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, mieloma

2 Organización Genómica del MHC B-2-micro globulina Circula libre en el plasma Es filtrada por el riñón y reabsorbida por el túbulo contorneado proximal. Aumenta por disminución de la filtración glomerular Aumenta en lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, mieloma múltiple, linfoma de células B, y en algunas infecciones virales y neoplasias. Estructura Molécula MHC-I Polimorfismo del MHC Se concentra en las bases que codifican aminoácidos situados en el surco de unión al péptido. Estructura Molécula MHC-II

3 Nomenclatura del MHC Denominación basada en la identificación serológica de las especificidades. (Identifica antígenos amplios y algunos sub tipos) Nomenclatura del MHC Comité de nomenclatura de la OMS para el sistema HLA La letra identifica al locus Alelo HLA El N indica la especificidad de Ag. Aquel cuyo gen se ha secuenciado Nomenclatura del MHC: OMS Nomenclatura del MHC: OMS Letra Corresponde al locus Letra Corresponde al locus Número Corresponde al gen Número Corresponde al gen * Indica si fue secuenciado N 3 o 4 dígitos XX YY * Indica si fue secuenciado N 3 o 4 dígitos XX YY Especificidad serológica Número de variante Especificidad serológica Número de variante

4 Nomenclatura del MHC: OMS Nomenclatura del MHC: OMS HLA-B*20701 Primera variante del antígeno HLA-B27 HLA-DRB1*0103 HLA-B27 20 subtipos (*) Alelo codificado por el gen B1 de DR (DRB1) 01 Grupo de alelos estructuralmente relacionados B*2701 B*2720 (*) Difieren entre ellos en 1 a 7 aa. 03 Secuencia nucleotidica específica de ese alelo en particular Genética del MHC Genética del MHC Sistema codominante (se expresan genes paternos y maternos) Hermanos: En heterocigotos se encuentra: 2 Ags HLA-A 2 Ags HLA-B 2 Ags HLA-C 2 Ags HLA-DR 2 Ags HLA-DQ 2 Ags HLA-DP % probabilidad ser semiidénticos (compartir haplotipo) % de ser idénticos (compartir dos haplotipos) % de no compartir antígenos.

5 Genética del MHC: Nomenclatura OMS Genética del MHC: Nomenclatura OMS Fenotipos Antígenos identificados Fenotipos Antígenos identificados Genotipo Antígenos identificados asociados a un cromosoma Genotipo Antígenos identificados asociados a un cromosoma Fenotipo HLA-A2,30;B7(Bw6),B44(Bw4);dr1,4;dq5,7 Fenotipo HLA-A2,30;B7(Bw6),B44(Bw4);dr1,4;dq5,7 Genotipo HLA-A2,B44(Bw4),DR1,DQ5/A30,B7(Bw6)DR4,DQ7 Genotipo HLA-A2,B44(Bw4),DR1,DQ5/A30,B7(Bw6)DR4,DQ7 Antígenos públicos )epitopos presentes en varios antígenos HLA) Genética del MHC Madre Padre HLA-A1,29;B8,35;DR3,6 HLA-A11,28;B5,7;DR2,4 HLA-A1,11;B5,8;DR3,4 HLA-A1,28;B7,8;DR2,3 Hijo 1 Hijo 2 Haplotipos maternos Genética del MHC Madre Padre HLA-A1,29;B8,35;DR3,6 HLA-A11,28;B5,7;DR2,4 HLA-A1,11;B5,8;DR3,4 a - c HLA-A1,28;B7,8;DR2,3 Hijo 1 Hijo 2 Haplotipos maternos b - d a) HLA-A1,B8,DR3 a) HLA-A1,B8,DR3 b) HLA-A29,B35,DR6 b) HLA-A29,B35,DR6 Haplotipos paternos c) HLA-A11,B5,DR4 Haplotipos paternos c) HLA-A11,B5,DR4 d) HLA-A28,B7,DR2 d) HLA-A28,B7,DR2

6 HLA y Enfermedad Enfermedades asociadas a HLA: Deficiencia de moléculas HLA: Generalmente incompatibles con la vida. Infecciones crónicas Síndrome del linfocito desnudo Enfermedad Enfermedad de Behcet Espondilitis anquilosante Diabetes mellitus insulinodependiente Artritis reumatoide Dermatitis herpetiforme Pénfigo vulgar Miastenia gravis Esclerosis múltiple Enfermedad celíaca HLA HLA-B51 HLA-B27 HLA-DR3 HLA-DR4 HLA-DQ8 HLA-DR4 HLA-DR3 HLA-DR4 HLA-DR3 HLA-B8 DR2 HLA-DQB1*0201/DQA*0501 Presentación de Péptidos Antigénicos Moléculas MHC-I Moléculas MHC-II Vía Exógena No son vías absolutas.

La cadena α y la β2m sintetizadas en los ribosomas, entran al RE.

Se forma un complejo Derivados de microorganismos cadena α-β2m- intracelulares (virus). Calreticulina. Se asocia a TAP-1 a través de la molécula Tapasina.

Péptidos son transportados al RE por una proteína transportadora asociada con el procesamiento de Ag (TAP).

7 La cadena α y la β2m sintetizadas en los ribosomas, entran al RE. Gracias a chaperonas se ensamblan (calnexina) Se unen péptidos sintetizados endógenamente en el citosol. Representativos de: Componentes normales de la célula. Se forma un complejo Derivados de microorganismos cadena α-β2m- intracelulares (virus). Calreticulina. Se asocia a TAP-1 a través de la molécula Tapasina. Proteínas degradadas por la acción de Proteosomas (múltiples sub unidades de enzimas proteolíticas). Péptidos son transportados al RE por una proteína transportadora asociada con el procesamiento de Ag (TAP). TAP1 y TAP2 forman un canal para transportar el péptido a través de la membrana del RE. En la superficie luminal ocurre la unión del péptido a la molécula clase I. La molécula HLA clase I se estabiliza al unir el péptido y es liberada. Se transporta desde el RE, a través del Golgi, a la superficie celular. Es reconocida por el LTCD8. El TCR une el MHC-Ag El CD8 se une al dominio α3 del MHC-I

Presentación Antigénica Vía Exógena Une Ags ingresados por pinocitosis o vía

Vesículas endocíticas se fusionan con lisosomas. Se forma el endosoma.

8 Presentación Antigénica Vía Exógena Une Ags ingresados por pinocitosis o vía internalización mediada por receptores. Vesículas endocíticas se fusionan con lisosomas. Se forma el endosoma. Vía Exógena Vía Exógena Las moléculas MHC clase II En el RE se degradan las son sintetizadas en el RE. proteínas exógenas y parte Se les une la cadena de la cadena li. invariante (li). li se libera de la molécula li protege la hendidura de la MHC con la participación unión de péptidos, de moléculas como DM El, endosoma es exportado (genes HLA). al RE. Se intercambia el fragmento Se forma el complejo MHC li por le péptido antigénico. clase II (MIIC)

La molécula CD4 une dominios constantes del MHC clase II.

9 Vía Exógena Presentación de Péptidos Antigénicos El complejo MHC-II-Ag se transporta a la superficie celular. Se presenta a un LTCD4. El TCR une el MHC-Ag. La molécula CD4 une dominios constantes del MHC clase II. Células Presentadoras de Antígeno (APC) Células especializadas. Estimulan la división de linfocitos T Cualquier células infectada por un agente agresor. Contexto MHC Su función es presentar antígenos.

10 Transducción de señales Departamento de Especialidades Médicas Facultad de Medicina Universidad de Concepción SISTEMA MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD II T.M. MsC Juan Luis Castillo N. Miércoles 15 de Marzo de 2006

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