Maira Cabrera, PhD LSHTM

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1 Maira Cabrera, PhD LSHTM

2 Determinar la Importancia Biológica del Sistema Mayor de Histocompatibilidad en el desarrollo de la Respuesta Inmune Adaptativa

4 Un ratón de un genotipo dado recibe un injerto de piel de un ratón de diferente genotipo. Piel del injerto normal La respuesta inmune contra Ag del MHC destruye el tejido injertado.

5 A excepción de los gemelos idénticos (monocigóticos), todos tenemos diferentes combinaciones de genes de histocompatibidad y sus productos

6 Conceptos Básicos ADN & EL Producto de los Genes Organismo Diploide Heterocigoto Núcleo con pares de cromosomas (Materno y Paterno) GENES ALELOS: Dos formas Alternativas del mismo gen que ocupa una posición idéntica (LOCUS) en el cromosoma homologo y controlan los mismos caracteres.

8 AÑO AUTORES DESCUBRIMIENTO 1939 Gorer et al. Bases genéticas del rechazo de trasplantes en ratones y la identificación de anti-sueros específicos contra el MHC 1940s Snell et al. Reconoce la existencia del MHC y le da nombre. Generó cepas singénicas de ratones, permitiendo la manipulación genética del MHC del ratón: H s Dausset et al., Identificación de los antígenos leucocitario humano (HLA) 1969 Baruj Benacerraf et al George Snell, Jean Dausset & Baruj Benacerraf Establece que los genes del MHC controlan la habilidad de un sujeto a responder frente a un Ag en particular Ganan el Premio Nobel de Fisiología y Medicina por sus hallazgos con relación al MHC.

9 44 KD 12 KD

10 29 KD 34 KD

HLA clase I y II con péptidos unidos (rojo) HLA-A2 Residuos 309-317 de la

11 HLA clase I y II con péptidos unidos (rojo) HLA-A2 Residuos de la transcriptasa reversa del VIH HLA-DR1 Residuos de la hemaglutinina del virus de influenza

15 Poligénico: El MHC contiene múltiples genes independientes de clase I & de clase II. *Polimórfico: Existen múltiples variantes de cada gen dentro de una población dada.

19 Clasificación de las Moléculas del MHC/HLA Clásicas No Clásicas Clase I A, B, C E,F,G,H, MIC-A, MIC-B, Hef Clase II DR, DQ, DP DM, DO Clase III Hsp, LT-alfa, C4, C2, B, TNF, 21-Hidrolasa

20 El MHC es altamente Polimórfico, para cada locus se han descrito numerosos alelos en la población humana Immuno Polymorphism Database ( 2017

21 La expresión de los alelos de MHC es CODOMINANTE

22 La mayoría de los humanos son heterocigotos en el HLA Cromosoma 6 Haplotipo Materno: A2, Cw2,B27,DR1,DQ5,DP4 Haplotipo Paterno: A32, Cw3,B65,DR11,DQ1,DP6

Por su estrecha proximidad la combinación de

Cada padre contribuye con uno de sus dos

23 Por su estrecha proximidad la combinación de alelos de cada uno de los locus de un solo cromosoma se hereda en bloque como una unidad. Esta unidad es el HAPLOTIPO. Cada padre contribuye con uno de sus dos haplotipos. La recombinación dentro de un determinado haplotipo es poco frecuente 1%

24 Evento mediante el cual genes muy cercanos en un mismo cromosoma tienden a permanecer asociados. En consecuencia la frecuencia de encontrar ambos genes juntos en mas alto de lo esperado EJEMPLO: En la población Caucásica de U.S.A las frecuencias de los alelos HLA B8 = 0,09; HLA DR3 = 0,12 La frecuencia esperada del haplotipo HLA B8-DR3 es de: 0,09 x 0,12 = 0,0018 Sin embargo la frecuencia de este haplotipo en esta población es de 0,740 (casi 7 veces mas de lo esperado).

26 Presentar los antígenos endógenos a los linfocitos T CD8+, lo cual activa una respuesta citotóxica contra virus, células tumorales, células mutantes. Interactúa con las células NK para prevenir lisis de células normales. Presentar los antígenos exógenos a los linfocitos T CD4+, lo cual incrementa la inmunidad celular y de anticuerpos contra diversos patógenos 1- Discriminación entre lo propio y lo no propio. 2-Maduración de linfocitos T 3- Determinar la individualidad Biológica de cada sujeto y grupos humanos. 4- Constituye un factor genético de resistencia y susceptibilidad a ciertas enfermedades.

27 1- Trasplantes 2-Transfusión de plaquetas. 3- Estudios antropológicos: Grupos Étnicos Japoneses Chinos Caucásicos HLA HLA-BW54 HLA-BW46 HLA-A1 4- Estudios de HLA y Enfermedad

28 Frecuencias de algunos genes de HLA a nivel Mundial A*0101 B*2709 DQB1*0501 DPA1*0202

29 * Linfocitotoxicidad dependiente de complemento. * Polimorfismo de longitud del fragmento de restricción (RFLP) * Sondas de oligonucleótidos (PCR-SSOP). * Reacción en cadena de la polimerasa (PCR-SSP).

30 HLA-A*0201 Número de Alelo Cadena Subtipos HLA-DRB *2710 Número de Alelo Subtipos Locus (Sufijos A,B,C) Locus Subregión (R,P,Q) Se indica la cadena solo para clase II. Si una especificidad no ha sido suficientemente definida, se añade la letra W (del inglés Workshop) a la designación. Ejemplo: HLA-Cw*0101

32 Dos hermanos que presenten la enfermedad bajo investigación. Se comparan los haplotipos y/o alelos entre padres y hermanos sanos Frecuencia de un determinado alelo u haplotipo entre los enfermos se compara con la frecuencia de los mismos en una población no afectada. Ambos deben provenir de una misma región geográfica. Es un coeficiente que muestra la probabilidad de contraer una enfermedad en individuos que poseen un alelo del HLA en particular relacionado con una enfermedad respecto a los sujetos que no lo tienen. OR=(Pacientes con el alelo HLAx)(Controles sin el alelo HLAx) (Pacientes sin el alelo HLAx)(Controles con el alelo HLAx)

33 Enfermedad Susceptibilidad Protección Espondilitis Anquilosante B*2701 B*2704 B*2705 B*2706 B*2709 Enfermedad de Graves C*07 B*08 Esclerosis Múltiple C*05 C*15 Diabetes tipo I B*39 B*18 B*24 C*16 C*04 B*44 C*01 A*01 A*11 A*31

Enfermedad Susceptibilidad Protección Tiroiditis Hashimoto Enfermedad de Graves DR4 DR3 DR3 DRβ1*08 DR7 DR7 Esclerosis Múltiple DR15 DR14 Diabetes tipo I Lupus eritematoso sistémico

34 Enfermedad Susceptibilidad Protección Tiroiditis Hashimoto Enfermedad de Graves DR4 DR3 DR3 DRβ1*08 DR7 DR7 Esclerosis Múltiple DR15 DR14 Diabetes tipo I Lupus eritematoso sistémico Artritis Reumatoide DR3 DR4 DR3 DR8 DR15 Epítope compartido DRβ1*0101 DRβ1*0102 DRβ1*0401 DRβ1*0404 DRβ1*0408 DRβ1*1001 DRβ1*1402 DR15 DR14 -- DRβ1*0103 DRβ1*07 DRβ1*1201 DRβ1*1301 DRβ1*1501

35 Enfermedad Población Alelos Tuberculosis Mexicanos Rusos DR3 DR2 DR3 Lepra Venezolanos DQw1 Esquistosomiasis Egipcios A1 B5 B8 Malaria Africanos (Este) Africanos (Oeste) Brasileños (LCM) DRβ1*0101 DRβ1*1302 Resistencia DR2 DR3 Leishmaniasis Venezolanos LCM, LCL DR2 DR11 Venezolanos LCM TNFα2.2 TNFβ2.2

Cambios de un aminoácido en la secuencia proteica del MHC de clase II se correlaciona con Susceptibilidad y Resistencia en la Diabetes Tipo 1 La secuencia del HLA-DQb1 contiene un ácido aspártico en

37 Cambios de un aminoácido en la secuencia proteica del MHC de clase II se correlaciona con Susceptibilidad y Resistencia en la Diabetes Tipo 1 La secuencia del HLA-DQb1 contiene un ácido aspártico en la posición 57 (Asp57) en la mayoría de la población caucásica. Muchos pacientes con IDDM tienen en esa posición: valina, serina o alanina. El Asp57 (en rojo) en la estructura de la cadena beta del HLA-DQ forma un puente de sal (en verde) con un residuo de Arginina en la cadena alfa (en rosado) adyacente. Esto estabiliza la molécula.

38 TRENDS in Immunology 22(9):467, 2001

39 GRACIAS

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