EL GENOMA DEL MEXICANO Y SUS ENFERMEDADES

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1 Álvarez Fernández G, Bustos Jaimes I, Castañeda Patlán C, Guevara Fonseca J, Vázquez Meza H. (eds). Mensaje Bioquímico, Vol. XXXV, 2011, Depto de Bioquímica, Fac de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. Cd Universitaria, México, DF, MÉXICO. ( (ISSN X) EL GENOMA DEL MEXICANO Y SUS ENFERMEDADES THE GENOME OF MEXICANS AND THEIR DISEASES Julio Granados Arriola 1, Alejandra Lara Mejía 1, Bernardo Moreno Peniche 2, Yareth Dueñas Andrade 2, Enrique Caballé Pérez 2 1 División de Inmunogenética, Departamento de Transplantes, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, Vasco de Quiroga 15, Tlalpan, CP 14000, México DF 2 Facultad de Medicina, UNAM, Ciudad Universitaria, CP 04510, México DF julgrate@yahoo.com Resumen Desde el conocimiento del genoma humano en el año 2002 se despertó gran interés en conocer la aplicación de conceptos como alelo, haplotipo, locus y polimorfismo a la vida cotidiana. El MHC es la región más polimórfica de todo el genoma y se ubica en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21). El polimorfismo de estos genes se incrementó a partir del movimiento de poblaciones que condicionó un reto en la eliminación de nuevos patógenos. Las poblaciones de América, ante el contacto con individuos europeos en el siglo XVI condicionaron la aparición de epidemias devastadoras de múltiples agentes infecciosos, lo que disminuyó la población de 22 millones hasta un millón al final de la colonia. Este cuello de botella poblacional está hoy en día en camino de equilibrio incorporando nuevos genomas, sin embargo no ha pasado tiempo suficiente para diluir el fuerte componente autóctono. A esto se añade la gran diversidad biológica de México, resultado de localización geográfica intertropical. La epidemiología genética permite identificar variantes genéticas cuya frecuencia es mayor en pacientes con enfermedades autoinmunes, infecciosas o neoplásicas, comparados con individuos sanos del mismo grupo étnico. Los conceptos anteriores intervienen en nuevas disciplina médicas como la farmacogenómica, la nutrigenómica y la nutrigenética. Otra aplicación es el papel de marcadores genéticos como marcadores diagnósticos y pronósticos de enfermedades. Lo anterior se traduce en un camino hacia la medicina e inmunoprevención individualizadas. Ejemplo de esto son los estudios cáncer cérvicouterino y su relación con el virus del papiloma humano (VPH), cuya interacción es particularmente devastadora en mujeres mexicanas. Palabras clave: Alelo, haplotipo, genotipo, locus, polimorfismo, grupo étnico, MHC, variabilidad, diagnóstico, prevención. 107

2 MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXXV (2011) Abstract Since the discovery of human genome in 2002, a great interest in the application of certain concepts (such as alelle, haplotype, locus, and polymorphism ) to daily living has arisen. The MHC is the genome s most polymorphic region ; it is located in the short arm of chromosome 6 (6p21). These genes polymorphism increased as a result of population movements, which presented a challenge to the elimination of new pathogens. As a consequence of the contact with European individuals in the 16th century, Native-American populations suffered from ravaging epidemics caused by multiple new infectious agents, which diminished the 22 million population to one million at the end of colonial period. This population bottleneck is nowadays in its way to equilibrium incorporating new genomes; however, it has not been enough time to dilute the intense native component. It can be added to all this, Mexico s great biological diversity, a result of its intertropical geographical location. Genetic epidemiology permits the identification of genetic variants whose frequency is larger in patients with autoimmune, infectious, or neoplasic diseases, compared with healthy individuals pertaining to the same ethnic group. The last concepts take an important part in new medical disciplines, such as pharmacogenomics, la nutrigenomics y la nutrigenenetics. Another application is the role of genetic markers as diagnosis and prognosis markers for diseases. The latter is translated into a way towards the individualized medicine and immunoprevention. An example of this, are the studies on cervical cancer and its relation with the human papilloma virus (HPV), whose interaction is particularly devastating in Mexican women. Keywords: Allele, haplotype, genotype, locus, polymorphism, ethnic group, MHC, variability, diagnosis, prevention. Definición de conceptos Desde el conocimiento del genoma humano en el año 2002 se despertó gran interés en conocer la aplicación de estos conceptos a la vida cotidiana del individuo, particularmente los relacionados con la salud, por lo que conviene la definición de varios conceptos: Alelo.- Sinónimo de variante genética; cada individuo tiene dos alelos por cada gen, uno heredado del padre y otro de la madre. Haplotipo.- Conjunto de alelos heredados en bloque por ubicarse en la misma región cromosómica. Por cada región, cada individuo tiene dos haplotipos, uno heredado del padre y otro de la madre. Genotipo.- Conjunto de dos haplotipos. Locus.- Sinónimo de gen, sitio. Loci.- Plural de locus. Polimorfismo.- Se refiere al conjunto de alelos en un mismo gen. Grupo étnico.- Aquel individuo que nació en una región geográfica definida al igual que sus últimas dos generaciones, por ejemplo grupo étnico mexicano. 108

3 Granados Arriola y cols. La variabilidad intragrupos a partir de la historia y de los ecosistemas en cada población Es interesante que el estudio de la variabilidad genética a nivel de DNA revela que la mayor variabilidad ocurre dentro de los grupos y en menor proporción entre los grupos, sea que se estudie el DNA genómico, el DNA mitocondrial, los polimorfismos del complejo principal de histocompatibilidad (MHC), los microsatélites de DNA (short tandem repeats STRs) o los polimorfismos de nucleótido único (SNPs) [1]. De todo el genoma la región más polimórfica se ubica en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21), donde existe un conjunto de más de 300 genes que, en conjunto, se conocen como MHC y que ocupan tan solo un poco más de 4 millones de pares de bases, lo que muestra, además del elevado polimorfismo, también elevada densidad genética. Ejemplo de ello es la Tabla 1 que se refiere a variantes alélicas de los loci HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ que codifican glicoproteínas expresadas en la células profesionales presentadoras de antígeno; estos loci tienen el nombre de genes clase II del MHC por codificar dímeros (cadena y cadena ) y tener expresión restringida a células cuya función es la presentación antigénica [2]. También extraordinariamente polimórficas son las moléculas clase I (HLA-A, HLA-B, HLA-C), particularmente el locus HLA-B con más de mil alelos y cuya función es la eliminación de agentes infecciosos intracelulares estrictos como los virus. También es interesante que el polimorfismo de estos genes se incrementó a partir del movimiento de poblaciones y en consecuencia nuevos retos para la eliminación de patógenos, lo que ha generado recombinaciones interalélicas que dan lugar a nuevos alelos, particularmente en sitios relativamente aislados como el continente americano hasta hace apenas 500 años [3]. Por lo anterior, se comprende a partir de estos datos que las poblaciones de América ante el contacto con individuos europeos en el siglo XVI condicionarán la aparición de epidemias devastadoras de múltiples agentes infecciosos como la viruela, la peste y el cocoliztli (hantavirus), lo que despobló regiones como Mesoamérica, disminuyendo la población de 22 millones hasta un millón al final de la colonia, pero otras regiones se devastaron hasta en 100%, como las islas del Caribe donde se incorporaron individuos europeos y africanos que hacen que hoy la estructura de población de esta región sea muy diferente a la de la zona continental [4]. Este cuello de botella poblacional está en camino de equilibrio incorporando nuevos genomas, pero el tiempo transcurrido (aproximadamente 500 años) es apenas el inicio si se toma en cuenta que una generación abarca años y por lo tanto el número de generaciones hasta nuestros días no son suficientes para diluir el fuerte componente autóctono. Esto se encuentra bien ejemplificado en la Tabla 2 [4]. A lo anterior se añade el efecto de nuevo patógenos y el entorno de ecosistemas extraordinariamente diverso, particularmente de los Trópicos hacia el Ecuador donde la influencia del clima varia con relación a la altura sobre el nivel del mar generando mayor diversidad biológica en agentes infecciosos, plantas, animales y desde luego el ser humano [5]. No sorprende entonces que México sea uno de los focos de mayor diversidad biológica en todo el mundo. Epidemiología genética Esta rama del conocimiento suma las herramientas de dos disciplinas médicas de extraordinario dinamismo, por un lado la epidemiología y por otro la genética que, aplicadas al estudio de la enfermedad, permiten identificar variantes genéticas cuya frecuencia es mayor en pacientes con enfermedades autoinmunes si se les compara con las correspondientes frecuencias en individuos sanos pertenecientes al mismo grupo étnico. Lo mismo ocurre con enfermedades infecciosas y neoplásicas, como se muestra en la Tabla 3 [6]. 109

4 MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXXV (2011) Aplicaciones del genoma en el mexicano Los conceptos anteriores claramente intervienen en otra nueva disciplina médica conocida como farmacogenómica que sugiere que algunos medicamentos pueden ser más efectivos si el paciente expresa tal o cual gen, o pueden ser tóxicos y generar estados de gravedad si se tiene un alelo en particular. Ejemplo de ello son las reacciones de hipersensibilidad al medicamento antiviral Abacavir en pacientes infectados por HIV que son positivos al HLA-57. Otra aplicación se enfoca en el papel de los nutrimentos como inductores de salud y enfermedad, lo que ha llevado a los conceptos de nutrigenómica, interacción de genes con nutrimentos para conectar vías metabólicas específicas que protejan de enfermedad; y el de nutrigenética que se refiere a la acción concreta de un nutrimento sobre un gen específico, por ejemplo el papel del gen ABC (ATP binding cassettte) y su influencia en el desarrollo de diabetes mellitus en mexicanos. Otra aplicación es el papel de marcadores genéticos como marcadores diagnósticos y pronósticos de enfermedades a través de varios mecanismos, particularmente interesante es el de semejanza molecular (molecular mimicry) entre alelos de los genes MHC y la glipoproteína gp110 del virus de Epstein-Barr en pacientes con artritis reumatoide como se muestra la Tabla 4. Lo anterior permite ver que en corto plazo habrá fármacos específicos para individuos específicos, que traducirán el camino hacia la medicina individualizada. Lo mismo ocurrirá en el campo de la inmunoprevención a partir de vacunas que serán más efectivas en genomas individuales. Estudios en este sentido se están realizando en el terreno del cáncer cérvicouterino y su relación con el virus del papiloma humano (VPH), cuya interacción es particularmente devastadora en mujeres mexicanas, para, de esta manera, evitar muchas histerectomías innecesarias [7]. Conclusión En conclusión el estudio del genoma del mexicano apenas empieza y en los siguientes años revelará sus intrincados secretos que harán muy interesante el ejercicio de la medicina donde las jóvenes generaciones encontrarán el camino a la excelencia intelectual. Bibliografía 1. Jorde, L. y Wooding, S. (2004) Nature Genetics Supplement 36, S Granados, J. y Yamamoto-Furusho, K. (1996) Rev. Endocrinol. Nutr. 1, Calafell, F. (2003). Nature genetics. 33, Parra, E.J., Kittles, R.A. y Shiver M.D. (2004) Nature Genetics Supplement 36, S Darvasi A. y Shifman, S.(2005) Nature Genetics 37, Burton, P.R., et al., (2005) Lancet 366, Silva-Zolezzi, I., et al., (2009) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106,

5 Granados Arriola y cols. Tabla 1. Elevado polimorfismo de los genes clase II Alelo Antígeno Alelo Antígeno Alelo Antígeno DRA* DQA1* DPA1* DRA* DQA1* DPA1* DRB1*0101 DR1 DQA1* DPA1* DRB1*0102 DR1 DQA1* DPA1* DRB1*0103 DR103 DQA1* DPA1* DRB1*1501 DR15(2) DQA1* DPA1* DRB1*1502 DR15(2) DQA1* DPA1* DRB1*1503 DR15(2) DQA1* DPA1* DRB1*1601 DR16(2) DQA1* DPB1*0101 DPw1 DRB1*1602 DR16(2) DQA1* DPB1*0201 DPw2 DRB1*0301 DR17(3) DQA1* DPB1*02011 DPw2 DRB1*0302 DR18(3) DQA1* DPB1*02012 DPw2 DRB1*0303 DR18(3) DQA1* DPB1*0202 DPw2 DRB1*0401 DR4 DQA1* DPB1*0301 DPw3 DRB1*0402 DR4 DQB1*0501 DQ5(1) DPB1*0401 DPw4 DRB1*0403 DR4 DQB1*0502 DQ5(1) DPB1*0402 DPw4 DRB1*0404 DR4 DQB1*05031 DQ5(1) DPB1*0501 DPw5 DRB1*0405 DR4 DQB1*05032 DQ5(1) DPB1*0601 DPw6 DRB1*0406 DR4 DQB1*0504 DPB1* DRB1*0407 DR4 DQB1*0601 DQ6(1) DPB1* DRB1*0408 DR4 DQB1*0602 DQ6(1) DPB1* DRB1*0409 DR4 DQB1*0603 DQ6(1) - DRB1*0410 DR4 DQB1*0604 DQ6(1) DPB1* DRB1*0411 DR4 DQB1*0605 DQ6(1) DPB1* DRB1*0412 DR4 DQB1*0606 DPB1* DRB1*11011 DR11(5) DQB1*0201 DQ2(1) DPB1* DRB1*11012 DR11(5) DQB1*0301 DQ7(3) DPB1* DRB1*1102 DR11(5) DQB1*0302 DQ8(3) DPB1* DRB1*1103 DR11(5) DQB1*03031 DQ9(3) DPB1* DRB1*11041 DR11(5) DQB1*03032 DQ9(3) DPB1* DRB1*11042 DR11(5) DQB1*0304 DQ7(3) DPB1* DRB1*1105 DR11(5) DQB1*0401 DQ4 DPB1* DRB1*1201 DR12(5) DQB1*0402 DQ4 DPB1*

6 MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXXV (2011) Tabla 2. Asociaciones del alelo específicas en genes de clase II ESPECIFICIDAD DR ALELO-DRB ALELO-DQ GRUPO ÉTNICO DR3 *DRB1 DRB5 *DQA1 *DQB1 Caucásico Negroide Mongoloide DR DR DR DR6 DR DR

7 Granados Arriola y cols. Tabla 3. Algunas enfermedades reumáticas asociadas con HLA Frecuencia (%) Enfermedad HLA Pacientes Controles RR Espondilitis Anquilosante B Enfermedad de Reiter B Artropatía Psoriática Central Artropatía Psoriática Periférica B27 BW38 B27 BW38 Artritis Reumatoide DR Lupus Eritematoso Generalizado DR Escleroderma DR Tabla 4. Comparación de secuencias en dr1, subtipos de dr4 y la gp110* Aminoácido DR1 Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Dw4 Glu Gln Lys Arg Ala Ala Val Asp Thr Dw14 Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Dw15 Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr gp 110* Glu Gln Lys Arg Ala Ala Gln Arg Ala *glicoproteína de la cápside del virus Ebstein -Barr 113

8 MENSAJE BIOQUÍMICO, Vol. XXXV (2011) Semblanza del Dr. Julio Granados Arriola El Dr. Julio Granados Arriola es Médico Cirujano egresado de la Facultad de Medicina de la UNAM con especialidad en Medicina interna por el Hospital 20 de Noviembre. Realizó un posgrado en Inmunogenética en el Dana Farber Cancer Institute de la Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, EUA. Tiene, asimismo, un Maestría en Ciencias Médicas por la Facultad de Medicina UNAM. Es investigador nivel III del Sistema Nacional de Investigadores y miembro de la Academia Nacional de Medicina. Actualmente es Jefe de la División de Inmunogenética del Departamento de Transplantes del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ). 114