Genoma humano vs Genomas humanos. A quién representa el genoma humano? Variación genética en el genoma humano

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Esteban Valdéz Bustamante
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1 A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G Variación genética en el genoma humano A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G A quién representa el genoma humano? Genoma humano vs Genomas humanos 1

SNPs Naturaleza y Clasificación Single Nucleotide

Transversión-Transición Indel Cambio dos o pocos

Polymorhism SNP codificante Sinónimo No sinónimo o

heredable del genoma humano SNPs A G A G T T C T G

2 SNPs Naturaleza y Clasificación Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Cambio de un nucleótido Transversión-Transición Indel Cambio dos o pocos nucleótidos o indels > Simple Nucleotide Polymorhism SNP codificante Sinónimo No sinónimo o remplazamiento SNP no codificante Variación heredable del genoma humano SNPs A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G 2

Variación genética humana Variación fenotípica Fenotipo = Genética + Ambiente Variación genética

C T C G A G G G T T A T G C G C G Representatividad ~50% de las diferencias en DNA son debidas a uno o

disponible Se han posicionado en el GH más de 11 millones de SNP Significado de la variabilidad

3 Variación genética humana Variación fenotípica Fenotipo = Genética + Ambiente Variación genética humana Base genética de la individualidad humana SNPs Single Nucleotide Polymorphism A G A G T T C T G C T C G A G G G T T A T G C G C G Representatividad ~50% de las diferencias en DNA son debidas a uno o pocos nucleótidos En promedio dos personas difieren en 3 millones de nucleótidos Interés Información disponible Se han posicionado en el GH más de 11 millones de SNP Significado de la variabilidad genética humana Contribución de los genes a enfermedades comunes como el cáncer, la diabetis o la enfermedad mental 3

SNPs Distribución heterocigosidad Cromosoma 6 (2001 Nature 409: 928-941) HLA

4 SNPs Distribución heterocigosidad Cromosoma 6 (2001 Nature 409: ) HLA Estructura multidimensional de los Haplotipos The empirical space: Data desideratum SNPs 4

5 Human genetic diversity database SNP 1 SNP 2 SNP 3... Secuence individual 1 A/A G/C G/T Secuence individual 2 A/C C/C T/T... Disequilibrium among SNPs Estimation of frequencies Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%) 5q31 Región asociada a enfermedad de Crohn Bloque 1 Tag SNP 76% GGACAACC GGACAACTC 18% 15% AATTCGGG AATTCGGTG 3% AATTCGGCG 5

6 Análisis estructura haplotípica 500 kb de 103 SNPs comunes (>5%) % del genoma humano puede estar organizado en bloques Unos pocos SNPs en un organismo marcan un haplotipo. 5q31 Con sólo estudiar tag SNPs de los 10 millones de SNPs basta para identificar eficientemente los haplotipos del genoma humano. Estructura de la variación genética 6

7 Estudio de 929 bloques haplotípicos de África, Asia y Europa Tamaño medio de los bloques Africanos: 11 kb Caucásico: 22 kb Asiáticos: 22 kb 51% bloques 3 continentes 72% bloques 2 continentes 28% bloque 1 continente (90% África) 5q31 Dos partes de genoma humano Recombinación No recombinación Cada genoma individual es un mosaico de bloques haplotípicos, que explica un 30% de la variabilidad total El individuo, más que las poblaciones, deber ser el foco de los estudios de variación genética 7

8 Linkage Disequilibrium Linkage blocks Associated Sites TagSNPs Recombination Hotspot International HapMap Project ( 8

International HapMap Project (http://www.hapmap.org) International HapMap Project (http://www.hapmap.org) Fase I SNPs El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano 1.

9 International HapMap Project ( International HapMap Project ( Fase I SNPs El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano muestras de DNA diferentes grupos étnicos Africano (YRI) Asiático (CHO y JPT) Europeo (CEU) 2. > SNPs espaciados 5 kb y comunes (Minor Freq Allele, MFA > 0,05) 3. Estructura haplotípica 9

El proyecto HapMap: catálogo de la variación haplotípica

el mapa haplotípico del genoma humano Fase II 1.

Asiático (CHO y JPT) Europeo (CEU) 2. >3.100.000 SNPs 3.

10 El proyecto HapMap: catálogo de la variación haplotípica humana El catálogo haplotipos para cada bloque constituye -> el mapa haplotípico del genoma humano Fase II muestras de DNA diferentes grupos étnicos Africano (YRI) Asiático (CHO y JPT) Europeo (CEU) 2. > SNPs 3. Estructura haplotípica International HapMap Project ( 10

International HapMap Project (http://www.hapmap.org) Aplicaciones biomédicas 1. Disponer datos genotípicos diferentes grupos étnicos 2.

11 International HapMap Project ( Aplicaciones biomédicas 1. Disponer datos genotípicos diferentes grupos étnicos 2. Selección TagSNPs estudio asociación -> Potencial para Whole Genome Association studies 3. Evaluación significación estadística e interpretación resultados 4. Estudio de los alelos menos comunes 5. Estudio variación estructural 6. Farmacogenómica International HapMap Project ( 11

http://www.nature.com/nature/journal/v467/n7319/pdf/nature09534.pdf Variation around genes.

Within each element averaged diversity is shown for the first and last 25 bp, with the remaining 150 positions sampled at fixed distances across the element (elements shorter than 150 bp were

12 Variation around genes. a, Diversity in genes calculated from the CEU lowcoverage genotype calls (top) and diversity divided by divergence between humans and rhesus macaque (bottom). Within each element averaged diversity is shown for the first and last 25 bp, with the remaining 150 positions sampled at fixed distances across the element (elements shorter than 150 bp were not considered). Note that estimates of diversity will be reduced compared to the true population value due to the reduced power for rare variants, but relative values should be little affected. Science 11 May 2012: Vol. 336 no pp DOI: /science

Bases de datos de variación genética Online Mendelian Inheritance in Man

db=omim Catalog of human genetic and genomic disorders International HapMap

Watson s genome Entrez dbsnp http://jimwatsonsequence.cshl.

gov/projects/s NP/ Database of Genotype and Phenotype http://view.ncbi.nlm.nih.

13 Bases de datos de variación genética Online Mendelian Inheritance in Man ry.fcgi?db=omim Catalog of human genetic and genomic disorders International HapMap Project Personalized Genomes: J. Watson s genome Entrez dbsnp NP/ Database of Genotype and Phenotype genomes project html Human Genome Variation Database La edad de oro del estudio de la variación genética 13

14 Association studies: Phenotpyic effect of SNPs Human genetic & phenotypic diversity database Genotype Phenotype SNP 1 SNP 2 SNP 3... Disease 1 Trait i Secuence individual 1 A/A Estimation phenotypic effect Healthy G/C G/T x 1 Secuence individual 2 A/C C/C T/T Cervical Cancer x BioBanks: Studies of cohorts at a great scale USA decode (Islandia) Estonia Germany Canada Japan China 14

15 Variabilitat genètica, CNV CNVs Copy Number Variations Grandes regiones del genoma presentan diferentes nº de copias y éstas son polimórficas entre individuos. Dos individuos pueden diferir en 6Mb o más debido a CNVs 15

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