Fármacos Inmunomoduladores en Oncología. José Antonio López Martín HU 12 de Octubre. Madrid

Transcripción

1 Fármacos Inmunomoduladores en Oncología José Antonio López Martín HU 12 de Octubre. Madrid

2 Inmunoterapia del cáncer Kirkwood JM et al. CA Cancer J Clin 2012

3 El cáncer es más que un conjunto de células tumorales

4 La respuesta inmune efectiva contra el cáncer es de tipo celular

5 La respuesta inmune antitumoral tiene varias fases potencialmente modulables

6 Desarrollo de la inmunoterapia Transferencia Celular pasiva Vacunas

7 El sistema inmune es un arma letal, podría ser de destrucción masiva La naturaleza ha seleccionado mecanismos de chequeo múltiple antes de estimular la respuesta

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9 CTLA-4 Batlevi CL. Nat Rev Clin Oncol 2016

10 PD-1 / PD-L1 El tumor (o el estroma) puede suprimir la función de linfocitos activados Batlevi CL. Nat Rev Clin Oncol 2016

11 El sistema inmune es un arma letal, podría ser de destrucción masiva La naturaleza ha seleccionado mecanismos para asegurar que la respuesta es apropiada en lugar, intensidad y duración

12 La función del linfocito T está regulada en la sinapsis inmunológica Dustin ML. Cancer Imm Research 2 (11): 1023, 2014 Chen L et al. Nature Reviews Immunology

13 Múltiples receptores controlan la duración de la activación del linfocito T (moléculas de co-estímulo) E Bremer. ISRN Oncology, 2013

14 El tumor puede inducir la expresión de moléculas inhibidoras de la función del linfocito T Mahoney Nat Rev Drug Discov 2015

15 HR 0.68/0.66 mos 10 vs 6.4m HR 0.72 mos 11.2 vs 9.1m

16 The Lancet 2015

17 La carga mutacional se correlaciona con potencial neoantigénico Schumacher Science Alexandrov Nature 2013

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19 Los receptores del linfocito T son dianas farmacológicas para la inmunomodulación Batlevi CL Nat Rec Clin Oncol 2016

20 La célula NK también posee receptores de interés farmacológico Mahoney et al, NRDD 2016

21 El estroma puede producir inmunosupresión local por mecanismos farmacológicamente modulables Mahoney et al, NRDD 2016

22 Es probable que la inmunomodulación requiera actuaciones en multiples dianas para ser más efectiva Cortesía de BMS

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24 Estudios preclínicos de bloqueo doble o triple de puntos de control de la respuesta inmune Swart. Frontiers in Oncology 2016

25 Estudios preclínicos de combinación de inhibidores de checkpoints de la respuesta inmune + co-estimuladores Swart. Frontiers in Oncology 2016

26 HDAC inhibitor (e.g., entinostat [Ph 2]) IDO1 inhibitor (e.g., epacadostat [Ph 3]) Anti LAG-3 (e.g., relatlimab [Ph 1/2]) Anti-GITR (e.g., BMS [Ph 1/2]) Ascierto PA, McArthur JA. J Transl Med. 2017;15:173. GITR, glucocorticoid-induced TNFR-related protein; HDAC, histone deacetylases; IDO1, indoleamine 2,3-dioxygenase 1; LAG-3, lymphocyteactivation gene 3; PD-1, programmed death receptor-1; PD-L1, programmed death ligand 1; TNFR, tumour necrosis factor receptor.

27 Epacadostat potencia la acción de anti-pd-1 en melanoma se esperan resultados de Fase 3

28 Inmunoterapia celular

29 Inmunoterapia celular

30 Anticuerpos bi-específicos

31 Muerte celular Inmunogénica (ICD) Antígenos asociados al tumor Antígenos específicos del tumor Radioterapia Quimioterapia Terapias antidianas biológicas del tumor Virus Oncolíticos (Inmunoterapia)

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33 T-VEC: inmunoviroterapia oncolítica ICP34.5 ICP34.5 ICP47 pa hgm-csf CMV CMV hgm-csf pa Talimogene laherparepvec (JS1/ICP34.5-/ICP47-/hGM-CSF) Efecto local: lisis tumoral directa Efecto sistémico Respuesta inmune específica de tumor

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35 Conclusiones La biología molecular ha permitido una nueva inmunoterapia La inmunoterapia está siendo una nueva revolución en el tratamiento de muchos cánceres, por su impacto en la supervivencia El conocimiento del estroma tumoral puede ayudar a diseñar mejores estrategia terapéutica Hay en desarrollo gran cantidad de nuevos fármacos y estrategias de combinación y secuenciación de tratamientos Las inmunoterapias celulares han irrumpido con éxito en algunas neoplasias hematológicas Chen D. Nature 2017