Prevención y tratamiento de las toxicidades de la inmunoterapia y de la terapia dirigida

Transcripción

1 Prevención y tratamiento de las toxicidades de la inmunoterapia y de la terapia dirigida Dr. Joaquín Fra Rodríguez Hospital Universitario Río Hortega Valladolid

2 TODO CAMBIÓ A PARTIR DEL 2010

3 Introducción El desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer supone un desafío para el oncólogo de cabecera Debemos conocer y manejar las novedades terapéuticas y sus Nuevas formas de actuar contra los tumores Nuevas formas de producir toxicidades

4 Novedades terapéuticas Terapias dirigidas a dianas específicas: BRAF MEK KIT Inmunoterapia: Inespecífica: Anti-CTLA4, Anti-PD1 Específica: Vacunas

5 TOXICIDAD DE LAS TERAPIAS DIRIGIDAS A DIANAS ESPECÍFICAS

6 Dianas terapéuticas Alrededor del 50% de los melanomas presentan mutación en BRAF, habitualmente la V600E. Esta mutación activa de manera constitutiva la vía MAPK*. También se han encontrado actividad con inhibidores de MEK, que forma parte de la misma vía de señalización*. En un 24% de los melanomas de mucosas y acrales se encuentran mutaciones en KIT**. *Lancet Oncol 2013; 14: e60 69 **JAMA. 2011;305(22):

7 TOXICIDAD DE LOS INHIBIDORES DE BRAF

8 VEMURAFENIB (Fase I-II)

9 VEMURAFENIB (BRIM 3)

10 DABRAFENIB (BREAK 3)

11 VEMURAFENIB vs. DABRAFENIB

12 Inhibidores de BRAF (ibraf) Vemurafenib: Mayor porcentaje de astenia, artralgias y fotosensibilidad. Dabrafenib: Mayor porcentaje de hiperqueratosis y fiebre. Efectos secundarios potencialmente graves: Aumento del riesgo de desarrollar nuevas neoplasias malignas cutáneas primarias. Reacciones febriles graves. Uveítis e iritis.

13 TOXICIDAD DE LOS INHIBIDORES DE MEK

14 Otros inhibidores

15 TRAMETINIB (METRIC)

16 TRAMETINIB+DABRAFENIB (Fase I)

17 Inhibidores de MEK (imek) Diferente perfil tóxico que los ibraf: Menos frecuentes fotosensibilidad, artralgias y pirexia. Monoterapia: Rash, edema periférico, astenia, diarrea, dermatitis acneiforme. No aparecieron Ca. escamosos cutáneos. Infrecuentes complicaciones oculares y cardiacas. Combinación con ibraf: Aumenta la pirexia, astenia, náuseas y vómitos. Disminuyen las lesiones cutáneas hiperproliferativas y el rash de ibraf.

18 MANEJO DE LA TOXICIDAD POR TERAPIAS DIRIGIDAS A DIANAS ESPECÍFICAS

19 Prevención y tratamiento Conocer las toxicidades: Anamnesis y exploración de los pacientes en cada visita. Retrasos y reducciones de dosis según tipo y severidad de la toxicidad: En combinación de D+T 150/2 precisó reducción de dosis en 58% de los casos, pero se pudo re-escalar la dosis en el 95% de ellos.

20 TOXICIDAD DE LA NUEVA INMUNOTERAPIA

21 Efectos adversos relacionados con la inmunidad (irae) Un nuevo mecanismo de acción = Una nueva forma de producir toxicidades. Similares a enfermedades autoinmunes. Pueden afectar a cualquier órgano: Colitis, dermatitis, hepatitis, endocrinopatías, meuropatías. Si no se corrigen a tiempo son potencialmente mortales.

22 INMUNOTERAPIA INESPECÍFICA ANTI-CTLA4

23 ANTI-CTLA4: IPILIMUMAB Ensayo fase I-II*: 217 pts en 2ª línea. IPI 3 niveles de dosis (0.3, 3, 10 mg/kg) ORR: 0%, 4.2 %, 11.1% Toxicidad inmunológica: 19/72, 46/71, 50/71 Ensayo fase II**: 155 pts en 2ª línea. IPI 10 mg/kg ORR 5.8%. Supervivencia: 1 año 47.2%, 2 años 32.8%, mediana 10.2 meses Efectos adversos grado III-IV: 22.2% *Lancet Oncol Feb;11(2): **Annals of Oncology 21: , 2010

24 ANTI-CTLA4: IPILIMUMAB Ensayo fase III*. 676 pts en 2ª línea, tres brazos aleatorizados: IPI (3 mg/kg) + GP100 vs IPI (3 mg/kg) vs GP 100 irae total: 60% vs 32%. Grado III/IV: 10-15% vs 3% Diarrea en cualquier grado en 27-31%. Cedían en 2 semanas (con corticoides). Infliximab en 4 ptes. Fallecieron 7 ptes (1%) por irae Ensayo fase III**. 418 pts en 1ª línea, aleatorizado: DTIC (1000 mg/m2) + IPI (10 mg/kg) vs DTIC (850 mg/m2) + Placebo Toxicidad grado III-IV: 56.3% vs 27.5% *N Engl J Med 2010;363: **N Engl J Med 2011;364:

25 INMUNOTERAPIA INESPECÍFICA ANTI-PD1

26 ANTI-PD1: NIVOLUMAB Ensayo fase III*: 418 pts en 1ª línea: Nivolumab (3 mg/kg) + Placebo vs DTIC (1 g/m2) + Placebo Toxicidad grado III/IV: 34% vs 38% Suspensión de tratamiento: 6.8% vs 11.7% SAE relacionados con tto grado III-IV: 5.8% vs 5.9% irae G III-IV: Diarrea y elevación GOT (1%) *N Engl J Med 2015; 372:320-30

27 MANEJO DE LA TOXICIDAD POR LA NUEVA INMUNOTERAPIA

28 Prevención y tratamiento Conocer las toxicidades: Educar al enfermo: Vigilar signos de alerta. Anamnesis, analíticas y exploración de los pacientes en cada visita. Retrasos o suspensión de dosis según tipo y severidad de la toxicidad. Medicación sintomática en grados I-II. Corticoides sistémicos en grados III-IV o en grados I-II persistentes. Inmunosupresores en casos graves.

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