Manejo de reacciones adversas en inmunoterapias usadas en cáncer de pulmón

Transcripción

1 IX Jornadas de Química y Farmacia Oncológica y XXI Congreso Chileno de Cancerología Hotel Sheraton Santiago 13 de Octubre de 2016 Manejo de reacciones adversas en inmunoterapias usadas en cáncer de pulmón Dra. Q.F. Betzabé Rubio Lara

2 Consideraciones generales La toxicidad producida por tratamientos de inmunoterapia es menor que la producida por la quimioterapia citotóxica. La toxicidad de los fármacos anti-ctla 4 (ipilimumab) es mayor que la de los tratamientos con anti PD-L1 (alectinib) y anti PD1 (Pembrolizumab y Nivolumab). Los tratamientos combinados presentan mayor toxicidad.

3 Comparación de EA entre nivolumab y Qt en NSCLC Nivolumab Docetaxel Todos los Gº 58% 86% Gº 3-4 7% 55% Gº5 0% 2% Gº 3-4 Nivolumab Diarrea 8% Neumonitis 5% Hipotiroidismo 4% Rash 4% Elevación de la creatinina 3% NEJM 373;2 nejem.org july 9, 2015

4 EA de pembrolizumab en NSCLC N=495 pac Evento adverso Cualquier Gº num pac (%) Gº 3-5 Fatiga 96 (19.4) 4 (0.8) prurito 53 (10,7) 0 Disminución del apetito 52 (10,5) 5 (1) Rash 48 (9,7) 1 (0,2) artralgia 45 (9,1) 2 (0,4) diarrea 40 (8,1) 3 (0,6) Disnea 21 (4,2) 19 (3,8) Neumonitis 18 (3,6) 9 (1,8) NEJM April 19, 2015

5 Efecto adverso Cinética de EA inmunomediados Tiempo de aparición primer evento (ms) Duración del episodio días Reacción a la infusión (n=19) 1 1 a 274 Miastenia (n=1) Hipertiroidismo(n=11) 2 28 a 389+ Colitis (n=6) 2 7 a 107+ Pneumonitis (n=21) Reacción severa a la piel (n=3) <4 10 a 420+ Hipofisitis (n=1) <4 49 Vasculitis (n=1) <4 9 Hipotiroidismo (n=42) 4 5+ a 842+ Anemia hemolitica (n=1)

6 EA de fármacos Anti CTLA 4 Colitis: (inflamación del colon), ocurre en aproximadamente el 30% de los pacientes y es grave en alrededor del 10% -15%. Esto ha llevado, en raras ocasiones, aproximadamente el 1% - 2% de las veces, a las complicaciones potencialmente mortales e incluso la muerte por perforación del colon.

7 EA de fármacos Anti CTLA 4 Los signos y síntomas de la colitis son: diarrea (heces sueltas) o más deposiciones de lo normal sangre en las heces o la oscuridad, alquitranadas, heces pegajosas Dolor abdominal o sensibilidad

8 Educación al paciente Si tiene diarrea, debe comunicarse con su equipo de atención. Si no puede comunicarse vaya a un servicio de urgencia. En el 90% de los pacientes, si se detecta a tiempo, la diarrea puede ser controlada dentro de unos días o semanas con esteroides orales.

9 Manejo de la diarrea producida por IT Gº1 Usar loperamida, dieta, soluciones hidratantes. Se puede mantener la inmunoterapia. Gº2 Suspender inmunoterapia hasta diarrea Gº1 o menor, considerar hidratación intravenosa, se puede agregar sulfato de atropina hasta 4 veces al dia. Es recomendable realizar endoscopia en caso de prolongación de los síntomas o presencia de sangre o mucosidades. Si la endoscopia muestra ulceración difusa y/o sangramiento, o persistencia de diarrea existe riesgo de perforación intestinal, se recomienda el uso de prednisona 0,5 a 2 mg/kg/día Al llegar a Gº0-1, disminuir gradualmente el corticoides en no menos de 4 semanas antes de reiniciar el tratamiento

10 Gº3-4 Manejo (incremento de 7 o mas deposiciones diarias en relación al baseline, incontinencia fecal, interferencia con AVD, dolor abdominal, colitis Gº3. Riesgo vital inminente, signos peritoneales (Gº4) Suspender inmunoterapia. Considerar imágenes (TAC) evaluar por gastroenterologo endoscopia y biopsia. Hidratación intravenosa. Iniciar metilprednisolona 125 mg i.v. seguido de prednisona 1-2 mg/kg/día v.o. o dexametasona 4 mg c/6hrs v.o. Cuando se logre Gº1 o menor disminución progresiva de corticoides en periodo de 4 a 8 sem

11 Gº3-4 Manejo En pacientes que no respondan a altas dosis de corticoides en un lapso de hasta 5 días, o quienes presenten aumento de síntomas, debe considerarse uso de infliximab a 5 mg/kg cada 2 semanas hasta mejoría, posteriormente mantener corticoides por no menos de 45 a 60 días. Si presenta recaída debe retratarse con infliximab por un periodo mas prolongado y una vez que estén estables reiniciar corticoides a dosis 80 a 100 mg día de prednisona. Puede considerarse también el uso de octreotide para manejo de diarrea. pacientes que presentaron Gº3 y llegan a Gº1 puede reiniciar inmunoterapia al retiro de corticoides. Pacientes que presentaron Gº4 no deben volver a tratarse con inmunoterapia.

12 neumonitis inmunorelacionadas

13 neumonitis inmunorelacionadas Gº1 sólo cambios radiológicos Sugerencia seguimiento estricto. Los hallazgos radiológicos deben ser evaluados de forma seriada. Considerar la evaluación por broncopulmonar y eventualmente realizar fibrobroncoscopia. Monitoreo estricto cada 48 a 72 semanas. Puede mantenerse la inmunoterapia o suspenderse Descartar linfangitis carcinomatosa o infecciones

14 neumonitis inmunorelacionadas Gº2 aparecen síntomas respiratorios de leve a moderada cuantía Debe considerarse la evaluación por broncopulmonar para FBC-Bp y LBA además debe considerarse la realización de estudios de función pulmonar. Amerita descartar patología infecciosa. Iniciar prednisona 1.2 mg/kg/dia Debe reevaluarse clínica y radiológicamente, al menos al inicio cada 24 y 72 hrs.

15 neumonitis inmunorelacionadas Gº2 En caso de mejoría disminuir pregresivamente el corticoides en no menos de 4 semanas, Alcanzando Gº1 o menos puede considerarse el reinicio de tratamiento. En caso de empeoramiento tratar como Gº3-4 Pacientes que presentan un segundo episodio de neumonitis inmunorelacionada Gº2 o > deben ser discontinuados del tratamiento de forma permanente.

16 neumonitis inmunorelacionadas Gº3-4 presentan síntomas de gravedad tales como hipoxemia, hay deterioro grave y eventual riesgo vital Amerita hospitalización inmediata Debe considerarse la evaluación por broncopulmonar para FBC-Bp y LBA además debe considerarse la realización de estudios de función pulmonar. Amerita descartar patología, sin dilatar tratamiento, pulmonar infecciosa.

17 neumonitis inmunorelacionadas Gº3-4 Iniciar metilprednisolona 125 mg i.v. seguido de prednisona 1-2 mg/kg/día v.o. En caso de no respuesta en 72 hrs agregar medidas antiinflamatorias no corticoidales. Al mejorar el cuadro retirar progresivamente los corticoides en periodo de 45 a 60 dias Si los síntomas empeoran, aumentar prednisona a mg/día y terapias no corticoidales. DEBE DISCONTINUARSE PERMANENTEMENTE LA INMUNOTERAPIA

18 Hepatitis inmunorelacionadas Gº 1 AST-ALT > a 3 LSN y/o BT> a 1,5 LSN Observación y seguimiento No es necesario suspender la inmunoterapia

19 Hepatitis inmunorelacionadas Gº 2 AST-ALT > a 3 LSN y<= 5 LSN /o BT> a 1,5 a<= 3 LSN INTERRUMPIR INMUNOTERAPIA Iniciar prednisona 1-2 mg/kg/día Monitorear cada 72 hrs Retiro progresivo de corticoides en no menos de 4 sm Reiniciar inmunoterapia con mejoría a Gº1 o < Si no hay mejoría en 12 sm suspender definitivamente la inmunoterapia

20 Hepatitis inmunorelacionadas Gº 3-4 AST-ALT > a 5 LSN y/o BT> a 3 LSN DISCONTINUAR PERMANENTE INMUNOTERAPIA Evaluación por gastroenterólogo y Bp hepática. Uso de corticoides i.v. por 24 a 48 hrs Pasar a prednisona 1-2mg/kg/día o dexametasona 4 mg cada 4 hrs Monitorio de pruebas hepáticas cada 24 a 48 hrs En caso de mejoría retiro progresivo de corticoides en no menos de 4 s En caso de empeoramiento o no respuesta a corticoides oral iniciar micofenolato 500 mg c/12 hrs No usar infliximab

21 Nefritis inmunorelacionadas Gº 1 Creatinina > a 1,5 LSN DISCONTINUAR PERMANENTE INMUNOTERAPIA Observación y exámenes semanales

22 Nefritis inmunorelacionadas Gº 2 Creatinina > a 1,5 LSN a 3 LSN DISCONTINUAR Monitorear creatinina PERMANENTE cada 2-3 INMUNOTERAPIA días Suspender inmunoterapia Iniciar prednisona 0,5 a 1 mg/kg/dia Considerar Bp renal Si hay mejoría retirar corticoides en no menos de 4 s Reiniciar inmunoterapia con valores de creatinina Gº1 o menor.

23 Nefritis inmunorelacionadas Gº 3 Creatinina > a 3 y < 6 x LSN Monitorear creatinina cada 2-3 días DISCONTINUAR PERMANENTE INMUNOTERAPIA Considerar suspensión permanente de inmunoterapia (analizar caso a caso) Prednisona1 a 2 mg/kg/dia Considerar Bp renal Si hay mejoría retirar corticoides en no menos de 4 s Reiniciar inmunoterapia con valores de creatinina Gº1 o menor.

24 Nefritis inmunorelacionadas Gº 4 Creatinina > a 6 x LSN DISCONTINUAR PERMANENTE INMUNOTERAPIA Discontinuar permanente inmunoterapia Monitoreo diario de creatinina Prednisona 1 a 2 mg/kg/dia Considerar Bp renal Si hay mejoría retiro progresivo de corticoides en no menos de 4 s

25 Endocrinopatias inmunorelacionadas Insuficiencia suprarenal Hipertiroidismo Hipopitituarismo Hipotiroidismo Tiroiditis Diabetes mellitus insulino requirente Hiperglicemia

26 Endocrinopatias inmunorelacionadas Gº 1-2 ( incluyendo hipotiroidismo Gº3-4) Monitoreo frecuente de niveles hormonales hasta llegar a niveles basales Puede mantenerse inmunoterapia en hipo o hipertiroidismo Gº1 En caso de hipertiroidismo Gº2 usar betabloqueadores En hipotiroidismo Gº2-4 usar levotiroxina y mantener inmunoterapia

27 Endocrinopatias inmunorelacionadas Gº 1-2 ( incluyendo hipotiroidismo Gº3-4) Pacientes con hipertiroidismo Gº3 deben interrumpir tratamiento hasta resolver toxicidad a Gº1 o < Si la toxicidad no se resuelve dentro de las 12 sem desde la última dosis de inmunoterapia o no se logra reducir la dosis de prednisona a 10 mg / día se debe interrumpir definitivamente el tratamiento. Pacientes con hipertiroidismo Gº4 discontinuar inmunoterapia.

28 Endocrinopatias inmunorelacionadas Debut de DM tipo 1 o hiperglicemia Gº3-4 Debe suspenderse inmunoterapia hasta lograr compensación metabólica

29 Endocrinopatias inmunorelacionadas Debut de DM tipo 1 o hiperglicemia Gº3-4 Debe suspenderse inmunoterapia hasta lograr compensación metabólica Solicitar RNM para glándula pituitaria en caso de hipofisitis Hipofisitis G1 observación Hipofisitis Gº2 tratamiento de sustitución tiroidea y esteroidal Hipofisitis Gº3-4 tratamiento de sustitución tiroidea y esteroidal (metilprednisolona 1-2 mg/kg iv seguido de prednisona 1-2-mg/kg vo para manejar insuficiencia adrenal Considerar: hospitalizacion, hormonoterapia y reposición hidroelectrolitica según necesidad Se puede reiniciar inmunoterapia una vez que se llegue a Gº1 o< Si la toxicidad no se resuelve dentro de las 12 sem desde la ultima dosis de inmunoterapia o no se logra reducir la dosis de prednisona a 10 mg / día se debe interrumpir definitivamente el tratamiento

30 Patologías cutáneas inmunorelacionadas RASH MÁCULO PAPULAR ERITEMA MULTIFORME DERMATITIS EXFOLIATIVA STEVEN JOHNSON NECROLISIS TÓXICO EPIDERMICA RASH

31 Gº1-Gº2 Patologías cutáneas inmunorelacionadas RASH Y PRURITO Considerar corticoides tópicos Gº3-Gº4 Gº3 Solicitar evaluación por dermatología y biopsia Suspender inmunoterapia y agregar corticoides orales Gº4 Suspender inmunoterapia

32 efectos secundarios comunes Fatiga Prurito Anorexia Rash Artralgia Diarrea Nauseas Hipotiroidismo

33 Consideraciones Es importante tener siempre en mente las toxicidades posibles que se pueden presentar en los pacientes tratados con inmunoterapia. Es i porta te i terrogar dirigida e te al paciente y chequear periódicamente con exámenes de laboratorio para detectar de manera temprana la aparición de estas toxicidades

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35 NOS VEMOS EN SLAGO 2017 ABRIL ABRIL VIÑA DEL MAR