Reunión Clínica: Melanoma Maligno Avanzado: Alternativas Terapéuticas

Transcripción

1 Reunión Clínica: Melanoma Maligno Avanzado: Alternativas Terapéuticas Gabriela Bascur Alarcón Residente Primer Año Cirugía General Universidad Austral Dr. Juan Antonio Pérez P. Cirugía Oncológica Hospital Base Valdivia Valdivia, 25 de Marzo de 2014

2 Caso Clínico

3 Caso Clínico Nombre: M. C. Ñ. Edad: 83 años Género: Femenino Ficha clínica: Procedencia: Lanco Antecedentes mórbidos: Melanoma Maligno Acral de pie izquierdo diagnosticado el año 2009

4 Caso Clínico Paciente con el antecedente mencionado se realizó biopsia incisional el año 2009, de lesión pigmentada que mide aproximadamente 4 cm, ulcerada, cuya biopsia informó melanoma maligno tipo acral, en fase de crecimiento vertical, de 2 x1.5 cm, nivel III de Clark, espesor de Breslow: 3 mm, con compromiso de un margen lateral (T3bNxMx). La enferma no presentaba satelitosis ni evidencia de metástasis nodales ni sistémicas.

5 Caso Clínico Con este resultado, se le ofreció a la paciente como tratamiento la amputación del primer ortejo del pie izquierdo más biopsia rápida de linfonodo centinela, cirugía que la paciente rechazó. En ese momento la paciente tenía una ecotomografía abdominal que no mostraba metástasis. La paciente no asistió a más controles.

6 Caso Clínico Consultó en AP el día 23 de diciembre de 2013 por cuadro de 9 meses de evolución de aumento de volumen inguinal izquierdo de aproximadamente 20 x 20 cm, doloroso con múltiples erosiones superficiales, que ha ido en aumento, destacando además lesión pigmentada en la base del primer ortejo del pie izquierdo. Sin otra sintomatología asociada.

7 Caso Clínico

8 Caso clínico Se realizó TAC de abdomen y pelvis que informó la masa inguinal probablemente correspondía a un plastrón ganglionar, sin compromiso de estructuras vasculares, sin evidencias de lesiones secundarias en hígado. En esa oportunidad se hospitalizó para manejo del dolor y completar estudio. En el examen físico se constató que la lesión primaria había progresado, destacando en la base del primer ortejo una lesión hiperpigmentada que medía aproximadamente 6 x 6 cm, con pequeñas áreas de ulceración. Se tomó LDH que resultó en 643UI/L, además se solicitó Radiografía de tórax y TAC de cerebro que no muestran metástasis.

9 Caso Clínico

10 Caso Clínico Se presentó a comité de tumores el día 3 de enero de 2014, en donde se decidió ingresar a la unidad de Alivio del dolor y Cuidados Paliativos.

11 Caso Clínico Se presenta a la reunión clínica con el diagnóstico de: Melanoma Maligno Acral pie izquierdo metastásico.

13 Introducción

14 Introducción Los tumores malignos que afectan a la piel pueden originarse en cualquiera de sus capas: epidermis, dermis e hipodermis. Sin embargo, es en la primera donde se desarrollan más frecuentemente. El melanoma corresponde a una neoplasia maligna que representa el 4% de todos los tumores malignos de la piel. El 95% se localiza en la piel y un 5% se localiza en mucosas. Geller A., Swetter S. Screening and early detection of melanoma. UpToDate, Febrero 2014.

15 Introducción A nivel mundial la OMS, a través del proyecto Globocan, estima que el 2008 se diagnosticaron casos nuevos de melanoma, lo que se traduce en una tasa de incidencia de 3 casos por cada habitantes. En Chile, ha aumentado su incidencia en 5% anual y se estima que 1 de cada 55 hombres y 1 de cada 77 mujeres desarrollará la enfermedad durante su vida. Alonso F. Epidemiología del Melanoma Cutáneo en Chile. REV. MED. CLIN. CONDES ; 22(4) Bellolio E., y cols. Evaluación de factores histológicos pronósticos de sobrevida en melanoma maligno cutáneo, seguimiento de 13 años. Rev. Chilena de Cirugía. Vol 62 - Nº 4, Agosto 2010; pág

16 Factores de Riesgo Fenotipo: personas de piel, pelo u ojos claros Alto número de lesiones névicas (más de 25) Alta exposición a radiación Ultravioleta Historia familiar de melanoma maligno Geller A., Swetter S. Screening and early detection of melanoma. UpToDate, Febrero 2014.

17 Signos de alarma ABCDE: A: asimetría B: bordes irregulares C: cambios de color D: diámetro mayor a 6 mm E: evolución rápida Geller A., Swetter S. Screening and early detection of melanoma. UpToDate, Febrero 2014.

18 Histogénesis El 70% se origina sobre lesiones preexistentes. Se inician en la epidermis y se extienden horizontalmente. Cuando rompen la unión dermo epidérmica, inician la fase de crecimiento vertical. Geller A., Swetter S. Screening and early detection of melanoma. UpToDate, Febrero 2014.

19 Histogénesis

20 Formas Clínicas Melanoma extensión superficial: corresponde al 70% de los casos. Melanoma nodular: 10 a 15% de los casos, más invasores. Melanoma lentiginoso: especialmente en áreas expuestas al sol. Melanoma lentiginoso acral: menos frecuente, se localiza en palma de la mano, planta del pie o región periungueal. Armstrong A., Liu V., Mihm M. Pathologic characteristics of melanoma. UpToDate, Febrero 2014.

21 Clasificación Molecular Se ha identificado que el gen NRAS está mutado en el 10-15% de los melanomas, y se considera un inductor importante de la oncogénesis. El mediador más importante en la activación de esta vía es el gen BRAF. Esta mutación está presente en el 40 a 50% de los melanomas. J.L. Rodríguez-Peralto et al. Determinación de biomarcadores en el melanoma metastásico. Rev Esp Patol. 2014;47(1):9-21

22 Clasificación Molecular La mutación de BRAF parece ser un evento adquirido. Sin embargo, la mutación de BRAF no es un evento decisivo en el desarrollo del cáncer. Los pacientes con mutaciones del oncogen BRAF tendrían mayor riesgo de desarrollar metástasis pulmonares y cerebrales. Los melanomas con mutaciones BRAF pueden ser tratados con fármacos que bloquean esta proteína. J.L. Rodríguez-Peralto et al. Determinación de biomarcadores en el melanoma metastásico. Rev Esp Patol. 2014;47(1):9-21

23 Marcadores de Riesgo Genético Se estima que entre el 10 al 18% de los melanomas tienen una base hereditaria. Por este motivo, la identificación de marcadores de riesgo genético es de gran interés. La predisposición genética se debe sospechar cuando: Existen múltiples casos de la enfermedad en una misma familia Múltiples melanomas en un mismo paciente Cuando el melanoma aparece a una edad muy precoz. J.L. Rodríguez-Peralto et al. Determinación de biomarcadores en el melanoma metastásico. Rev Esp Patol. 2014;47(1):9-21

24 Marcadores de Riesgo Genético Determinación de BRAF Determinación de NRAS El estudio de estos biomarcadores permitiría el desarrollo de nuevas terapias contra el melanoma J.L. Rodríguez-Peralto et al. Determinación de biomarcadores en el melanoma metastásico. Rev Esp Patol. 2014;47(1):9-21

25 Diagnóstico Sospecha clínica (ABCDE) Dermatoscopía: permite visualizar las distintas capas de la piel. Biopsia: idealmente escisional, confirma el diagnóstico. Armstrong A., Liu V., Mihm M. Pathologic characteristics of melanoma. UpToDate, Febrero 2014.

26 Informe Anatomopatológico J.L. Rodríguez-Peralto et al. Determinación de biomarcadores en el melanoma metastásico. Rev Esp Patol. 2014;47(1):9-21

27 Factores Pronósticos Profundidad de la invasión Ulceración Metástasis linfáticas: Satelitosis: lesiones pigmentadas a menos de 2 cm del tumor primario. Metástasis en tránsito: a más de 2 cm del primario. Metástasis a distancia (LDH elevada) Tumores en fase de crecimiento vertical Índice mitótico > a 1 mitosis/mm 2 Bellolio E., y cols. Evaluación de factores histológicos pronósticos de sobrevida en melanoma maligno cutáneo, seguimiento de 13 años. Rev. Chilena de Cirugía. Vol 62 - Nº 4, Agosto 2010; pág

28 TNM Lavanderos J., Pérez J., y cols. Actualizaciones en melanoma maligno cutáneo. Cuad. Cir. 2010; 24: 47-56

29 Estadificación

30 Biopsia de Linfonodo Centinela Técnica de estadificación para pacientes con melanoma en fase temprana. Indicaciones: Tumores < 1 mm con ulceración o mitosis (T1b) Tumores entre 1 y 2 mm sin ulceración o mitosis (T2a) Tumores mayor a 4 mm sin evidencia de enfermedad ganglionar. Van der Ploeg A., et al. The prognostic significance of sentinel node tumour burden in melanoma patients: An International, multicenter study of 1539 sentinel node-positive melanoma patients. European Journal of Cancer 50 (2014)

31 Biopsia de Linfonodo Centinela Contraindicaciones: Enfermedad metastásica conocida. Sobrevida limitada por otras causas. Mal estado general del paciente. Relativas: alteración del drenaje linfático y embarazo Lavanderos J., Pérez J., y cols. Actualizaciones en melanoma maligno cutáneo. Cuad. Cir. 2010; 24: 47-56

32 Biopsia de Linfonodo Centinela Factores de mal pronósticos en linfonodo centinela: Invasión extracapsular Tamaño de la metástasis nodal (> 1 mm) Estos factores disminuyen considerablemente la sobrevida. Van der Ploeg A., et al. The prognostic significance of sentinel node tumour burden in melanoma patients: An International, multicenter study of 1539 sentinel node-positive melanoma patients. European Journal of Cancer 50 (2014)

33 PET Scan La mayoría de los melanomas presentan una elevada actividad glucolítica, de hecho las células del melanoma muestran in vitro un gran consumo de glucosa. El examen posee una sensibilidad variable para detectar compromiso linfonodal, condicionada por el tamaño de los linfonodos: 100% de lesiones > 10 mm, 83% de las entre 5 y 10 mm 23% de las < 5 mm. Lavanderos J., Pérez J., y cols. Actualizaciones en melanoma maligno cutáneo. Cuad. Cir. 2010; 24: 47-56

34 PET Scan Estos resultados sugieren que en pacientes con melanoma en estadios precoces, la biopsia selectiva del LNC es más sensible para detectar metástasis linfonodales microscópicas. Tendría indicación para el estudio de pacientes con metástasis a distancia, para la evaluación inicial o ante la sospecha de recurrencia. Mangas C., et al. Initial Evaluation, Diagnosis, Staging, Treatment, and Follow-up of Patients with Primary Cutaneous Malignant Melanoma. Consensus Statement of the Network of Catalan and Balearic Melanoma Centers. Actas Dermosifiliogr. 2010;101(2):

35 Metástasis a distancia Principales sitios de metástasis son hígado, pulmón y cerebro. TC de cerebro Radiografía de tórax Ecotomografía abdominal LDH Armstrong A., Liu V., Mihm M. Pathologic characteristics of melanoma. UpToDate, Febrero 2014.

36 Tratamiento

37 Quirúrgico Pilar fundamental Generalmente está indicada la ampliación de márgenes, si la biopsia fue escisional. Los márgenes están dados por la profundidad del tumor: In situ: 0.3 a 0.5 mm < 1 mm: 10 mm 1 2 mm: 10 a 20 mm > a 2 mm: 20 mm Lavanderos J., Pérez J., y cols. Actualizaciones en melanoma maligno cutáneo. Cuad. Cir. 2010; 24: 47-56

38 Terapias complementarias en Melanoma Avanzado

39 Tratamientos complementarios Inmunoterapia Quimioterapia Bioquimioterapia Radioterapia Quirúrgico

40 Inmunoterapia Durante los últimos 30 años, sólo tres medicamentos obtuvieron la aprobación de la FDA para el tratamiento del melanoma metastásico: Dacarbazina Hidroxiurea Interleukina 2 (IL-2). Gogas H., et al. Immunotherapy for advanced melanoma: Fulfilling the promise. Cancer Treatment Reviews 39 (2013)

41 Interleukina 2 Juega un papel fundamental en la respuesta inmune. Estudios han demostrado que altas dosis alcanzan hasta un 16% de respuesta en melanoma avanzado. Altas dosis asociado con elevada toxicidad, que pueden ser graves, pero reversibles. Gogas H., et al. Immunotherapy for advanced melanoma: Fulfilling the promise. Cancer Treatment Reviews 39 (2013)

42 Ipilimumab El receptor de CTLA-4 en linfocitos T es un regulador negativo en la activación de linfocitos T, lo que se traduce como un "freno" fisiológico en la respuesta inmune. Ipilimumab es el primer anticuerpo anti CTLA-4 aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma avanzado. Pacientes tratados con dosis de 3mg/kg cada 3 semanas, la tasa de respuesta fue del 13%, principalmente regresión de las metástasis en pulmón, hígado, cerebro, ganglios linfáticos y la piel. M. Del Vecchio et al. Efficacy and safety of ipilimumab 3 mg/kg in patients with pretreated, metastatic, mucosal melanoma. European Journal of Cancer 50 (2014)

43 Vemurafenib Inhibidor selectivo del oncogen BRAF. Estudio multicéntrico internacional BRIM-3: Comparó Vemurafenib vs dacarbazina en melanoma avanzado. Vemurafenib demostró ser significativamente superior en cuanto a la sobrevida global y la mediana de supervivencia. McArthur G., et al. Safety and effi cacy of vemurafenib in BRAF V600E and BRAF V600K mutation-positive melanoma (BRIM- 3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol 2014; 15:

44 Vemurafenib Se administra vía oral dos veces a día. Sólo es útil en melanomas con esta mutación, ya que en los otros melanomas induciría el crecimiento tumoral. Toxicidad leve, principales efectos secundarios son erupción cutánea, artralgias, fotosensibilidad. McArthur G., et al. Safety and effi cacy of vemurafenib in BRAF V600E and BRAF V600K mutation-positive melanoma (BRIM- 3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol 2014; 15:

45 Quimioterapia La quimioterapia, principalmente la dacarbazina, tiene utilidad bastante limitada en el tratamiento del melanoma avanzado. Respuestas entre el 6 al 12%. Medianas de sobrevida entre 5 y 9 meses. McArthur G., et al. Safety and effi cacy of vemurafenib in BRAF V600E and BRAF V600K mutation-positive melanoma (BRIM- 3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol 2014; 15:

46 Hamm C., et al. Biochemotherapy for the treatment of metastatic malignant melanoma: A systematic review. Cancer Treatment Reviews (2008) 34, Bioquimioterapia Quimioterapia (Dacarbazina) más Interleukina 2 (IL 2) o Interferón alfa (INF α). Metanálisis que comparó 9 estudios randomizados que utilizaron QMT sola o combinada con agentes biológicos en melanoma avanzado.

47 Hamm C., et al. Biochemotherapy for the treatment of metastatic malignant melanoma: A systematic review. Cancer Treatment Reviews (2008) 34, Bioquimioterapia Resultados: La Bioquimioterapia fue significativamente superior a la QMT sola en la citorreducción (p> 0.01). Pero no retrasa la progresión de la enfermedad (p=0.06) Altas tasas de toxicidad Este estudio concluye que la bioquimioterapia no es una buena alternativa de tratamiento en melanoma avanzado.

48 Radioterapia Es una terapia eficaz en el manejo del melanoma. Es muy útil como terapia adyuvante para disminuir la recidiva local y también como tratamiento paliativo, especialmente metástasis cutáneas, cerebrales y óseas. Forschner A., et al. The role of radiotherapy in the overall treatment of melanoma. Clinics in Dermatology(2013)31,

49 Radioterapia Su uso de rutina luego de la disección ganglionar es controvertido. Sin embargo, se ha visto que es beneficiosa, en caso de que las metástasis linfáticas sean masivas o con invasión extracapsular. En metástasis linfáticas inoperables, la radioterapia primaria mostró tasas de control local sobre el 60% Forschner A., et al. The role of radiotherapy in the overall treatment of melanoma. Clinics in Dermatology(2013)31,

50 Metastasectomía Los pacientes que tienen metástasis limitadas a ciertos sitios, pueden ser candidatos a resección. En general la resección de metástasis en sitios distantes rara vez es curativa. Factores a considerar: edad del paciente, condición basal, ritmo de progresión de la enfermedad y los deseos del paciente. Stone M. Surgical management of metastatic melanoma. UpToDate Feb

51 Metastasectomía El tumor primario debe estar controlado. El paciente debe estar en condiciones para la cirugía. No existe otro tratamiento curativo. Incluye resección de metástasis en tránsito, satelitosis, metástasis pulmonares, hepáticas o cerebrales solitarias. Stone M. Surgical management of metastatic melanoma. UpToDate Feb

52 Metastasectomía La resección de la enfermedad ganglionar aislada distante puede proporcionar paliación de los síntomas o prevenir la morbilidad por obstrucción venosa. Siempre y cuando sea técnicamente posible. Stone M. Surgical management of metastatic melanoma. UpToDate Feb

53 Perfusión Regional Hipertérmica La perfusión aislada de la extremidad con agentes citostáticos se indica en los pacientes con recidiva local o metástasis en tránsito cuando la enfermedad está localizada dentro de la extremidad. La combinación de fármacos que parece ser más eficaz es el Melfalán más Factor de Necrosis Tumoral. Se han observado tasas de respuesta global cercanas al 90%, con una mediana de respuesta completa del 58%. Mangas C., et al. Initial Evaluation, Diagnosis, Staging, Treatment, and Follow-up of Patients with Primary Cutaneous Malignant Melanoma. Consensus Statement of the Network of Catalan and Balearic Melanoma Centers. Actas Dermosifiliogr. 2010;101(2):

54 Vacuna Producción de células dendríticas tipo presentadoras de antígenos (TAP). Vacuna desarrollada por un grupo chileno. La vacuna induce a los linfocitos T para estimular la respuesta inmune. Salazar-Onfrey F., et al. TAPCells, the Chilean dendritic cell vaccine against melanoma and prostate cancer. Biol Res 46: , 2013

55 Vacuna El objetivo es producir un aumento de linfocitos T, IL 2 e INF α circulante. Se ha observado un aumento en la supervivencia en los pacientes con melanoma avanzado y que han sido vacunados, lo que se traduce en una disminución de la mortalidad en un 70% a cinco años. Salazar-Onfrey F., et al. TAPCells, the Chilean dendritic cell vaccine against melanoma and prostate cancer. Biol Res 46: , 2013

56 Conclusiones El melanoma maligno es una neoplasia poco frecuente de la piel. Su comportamiento agresivo muchas veces determina que el diagnóstico se realice en etapas avanzadas, limitando considerablemente las opciones terapéuticas.

57 Conclusiones Con el tiempo han aparecido terapias, principalmente biológicas para el tratamiento del melanoma avanzado. De ahí la importancia de estudiar y conocer las bases moleculares en este tipo de tumores. Lo principal es educar a la población para reconocer lesiones atípicas y consultar oportunamente.