CONCEPTOS ACTUALIZADOS EN LA MEDICIÓN DE RESPUESTA DE LOS DISTINTOS TRATAMIENTOS EN EL CÁNCER RENAL, INMUNOTERAPIA VS TKI/MTOR.

Transcripción

1 Dra García Carbonero Hospital Texto Virgen de la Salud Toledo CONCEPTOS ACTUALIZADOS EN LA MEDICIÓN DE RESPUESTA DE LOS DISTINTOS TRATAMIENTOS EN EL CÁNCER RENAL, INMUNOTERAPIA VS TKI/MTOR.

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3 VALORACIÓN DE RESPUESTA Los criterios de valoración de respuesta diseñados para estandarizar la eficacia terapeútica de los fármacos citotóxicos podrían no bastar con los nuevos fármacos La estabilización prolongada puede implicar beneficio clinico Con los agentes inmunoterapicos: vacunas, citoquinas, ac monoclonales (Ipilimumab, nivolumab ) puede objetivarse SD, PR, CR tras una aparente progresion neoplasica inicial según criterios WHO o RECIST

4 Recommended targeted agents for first-line treatment of mrcc: Results from pivotal trials Agent Sunitinib vs IFN-a1 Bevacizumab + IFN-a vs IFN-a2,3 Bevacizumab + IFN-a vs IFN-a4,5 *Pazopanib vs placebo6,7 N ORR (%) Median PFS (months) vs vs vs 21.8 P<0.001 P<0.001 P= vs vs vs 21.3 P= P< P= vs vs vs 17.4 P< P< P= vs vs vs 20.5 P<0.001 P< P= vs vs vs 7.3 NS P<0.001 P= Median OS (months) Poor risk patients Temsirolimus vs IFN-a8* 626 *Poor risk patients (modified MSKCC criteria); Includes cytokine refractory and treatment-naïve patients *Conditionally approved 1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 2. Escudier B, et al. Lancet 2007; 3. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2010; 4. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008; 5. Rini B, et al. J Clin Oncol 2010; 6. Sternberg C, et al. J Clin Oncol 2010; 7. Sternberg C, et al. ESMO 2010; 8. Hudes G, et al. N Engl J Med 2007

5 Recommended targeted agents for second-line treatment of mrcc: Results from pivotal trials Agent Cabozantinib vs Everolimus Nivolumab vs Everolimus N ORR (%) Median PFS (months) vs vs vs 16.5 P<0.001 P= vs vs 19.6 P0.1 P= vs vs vs 19.2 P<0.001 P= vs vs ,8 vs 14.4 P<0.001 P= Axitinib vs sorafenib *Everolimus vs placebo vs 5 Median OS (months) Fase II Lenva+Eve vs Lenva vs Eve vs 39vs vs 9 vs vs 19vs 15 P0.003 P=0.02 *Poor risk patients (modified MSKCC criteria); Includes cytokine refractory and treatment-naïve patients *Conditionally approved 1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; 2. Escudier B, et al. Lancet 2007; 3. Escudier B, et al. J Clin Oncol 2010; 4. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008; 5. Rini B, et al. J Clin Oncol 2010; 6. Sternberg C, et al. J Clin Oncol 2010; 7. Sternberg C, et al. ESMO 2010; 8. Hudes G, et al. N Engl J Med 2007

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7 Cámbios principales -Número de lesiones para determinar volumen tumoral 5 -máximo 2 lesiones por órgano - se aceptan los gánglios linfaticos si en su diametro menor son >=15mm -se requiere confirmar respuesta en ensayos cuyo objetivo primario sea la tasa de respuesta -para establecer la progresión debe aumentar un 20% el volumen y ser mayor a 5mm

8 RECIST 1.1

9 RECIST 1.1

10 Abstract No Tumor Response is an Independent Prognostic Factor in Patients Treated for Metastatic Renal Cell Carcinoma V. Grünwald1, X. Lin2, D. Kalanovic2, RR. McKay3, JJ. Perkins2, R. Simantov2, TK. Choueiri3 1Hannover Medical School, Hannover, Germany 2Pfizer Oncology, Berlin, Germany; New York, La Jolla, USA 3Dana Farber Cancer Institute/Brigham and Women s Hospital/ Harvard Medical School, Boston, USA

11 Methods Pooled retrospective analysis of 2749 patients with mrcc treated in phase III and phase II studies sponsored by Pfizer between 2003 and 2011 Maximum tumor shrinkage (at any time on study) compared with baseline was calculated Patients treated with TKI, mtor inhibitor and/or interferon Scans were performed every 6-12 weeks Investigator measurements per RECIST v1.0 Patients were categorized by magnitude of tumor shrinkage Statistical analysis: OS was analyzed using the Kaplan-Meier method Cox regression model was used in multivariable analysis 6 month landmark analysis was performed 11

12 Maximal Target Lesion Shrinkage (%) +100% Tumor Shrinkage Categories +60% +20% +20% 0% to <+20% 0% -30% to <0% -20% -60% to <30% -60% -100% to <-60% -100% n=283 (10%) n=1155 (42%) n=390 (14%) n=156 (6%) No postbaseline scans* n=218 8% n=547 (20%) Note: Categories are not inclusive of upper boundaries * 218 patients discontinued study prior to a post-baseline scans due to progressive disease (35%), adverse event (28%), death (20%), withdrawn consent (10%), or other (7%) 12

13 Magnitude of Tumor Shrinkage Predicts Overall Survival % to 60% (n=283) 60% to 30% (n=547) 30% to 0% (n=1155) 0% to +20% (n=390) 20% (n=156) No post-baseline scan (n=218) Survival Probability 0.7 Median OS (m) Time (Months) 13 60

14 Magnitude of Tumor Shrinkage Is a Prognostic Factor (Cox Proportional Hazard Analysis) HR P Value < < < < < Sex, female vs male Race, Asian vs White Time from diagnosis to treatment, 1 vs <1 yr < Baseline LDH, >1.5 vs 1.5 ULN < Baseline corrected calcium, >10 vs 10 mg/dl < Baseline hemoglobin, >LLN vs LLN < Baseline ECOG performance status, 0 vs < Variable Tumor Shrinkage: (-30% to 0% used as control) 100% to 60% 60% to 30% 0% to +20% 20% No post-baseline scan 6-month landmark analysis verified that tumor shrinkage is an independent predictor of OS 14

15 Tumor Shrinkage Is Associated With OS, Independent of Type of Therapy TKIs (n=1773) mtor Inhibitor (n=416) IFN-α (n=560) % to 60% 60% to 30% 30% to 0% 0% to +20% +20% No post-baseline scan Agent n Sunitinib 1059 Axitinib 359 Sorafenib 355 Temsirolimus 208 Temsirolimus/IFN-α 208 IFN-α

16 Tumor Shrinkage Predicts OS in Both First- and Second-Line Therapy First-Line Therapy n=1759 Second-Line Therapy n= % to 60% 60% to 30% 30% to 0% % to +20% 20% No post-baseline scan 0.8 (n=208) (n=336) (n=708) (n=247) (n=101) (n=159) 0.9 0% to +20% 20% No post-baseline scan 0.8 (n=75) (n=211) (n=447) (n=143) (n=55) (n=59) 0.7 Survival Probability 0.7 Survival Probability 100% to 60% 60% to 30% 30% to 0% Time (Months) Time (Months)

17 Conclusions This large clinical trial database provides a powerful tool for analysis of patient characteristics, treatment and outcomes in mrcc patients Magnitude of tumor shrinkage is a prognostic factor for overall survival in patients with metastatic RCC Maximal tumor shrinkage of more than 60% was associated with median OS of 4.5 years Achievement of maximal tumor response should be a therapeutic goal in patients with mrcc 17

18 Análisis retrospectivo de 6 ensayos clínicos en 1059 pacientes con carcinoma renal tratados con Sunitinib.

19 Resultados 1059 Pacientes carcinoma renal Tratados con Sunitinib 62% Enfermedad Estable + Progresión de la enfermedad 38% Respuesta Objetiva = Respuesta completa + respuesta parcial Semana 6 Semana 12 61% Respondedores precoces Supervivencia libre de progresión: 13.8 meses Semana 18 Semana 24 Semana >24 39% Respondedores tardíos Supervivencia libre de progresión : 20.2 meses Molina A.M et al. Sunitinib objetive response in metastasic renal cell carcinoma: Analysis of 1059 patients treated on clinical trials, Eur J Cancer (2013)

20 Kinetics of Response Tumour cell Lymphocyte Macrophage Classical Objective Response1,2 Classical Disease Progression1,2 TUMOUR Apparent Classical Progression1,2 IMMUNO THERAPY Adapted from Ribas et al, Due to infiltration by immune cells, but objective benefit PSEUDOPROGRESSION 1. Ribas A et al. Clin Cancer Res 2009;15: Wolchok JD et al. Clin Cancer Res. 2009;15(23):

21 Immune checkpoint inhibitors: What is the explanation for different response patterns? Metastatic tumours mainly comprise tumour cells and stromal cells Immunotherapy administered After receiving Tumour immunotherapy, the size of metastatic lesions can: Decrease in patients with an objective response Increase in patients with progressive disease Become heavily infiltrated by immune and inflammatory cells resulting in apparent Tumour cell tumour growth Lymphocyte Macrophage Mercury No: ONCHQ14NP Objective response Progression Apparen t immune cell infiltrati on Ribas A, et al. 21 Clin Cancer Res 2009;15:

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23 PATRONES DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON INMUNOTERAPIA 1-Disminución en el tamaño de las lesiones sin aparición de nuevas lesiones 2-Estabilización prolongado seguida de una disminución lenta y progresiva de las lesiones 3-Respuesta tras un incremento inicial del volumen tumoral 4- Respuesta de las lesiones iniciales y aparición de nuevas lesiones TODAS ASOCIADAS A UNA MEJORA EN LA SUPERVIVENCIA

24 PSEUDOPROGRESION Aparente aumento del volumen tumoral que en ocasiones precede a la respuesta en pacientes que reciben inmunoterpia 1- Incremento de linfocitos T 2- Incremento del entorno inflamatorio 3- Crecimiento tumoral real previo a la inducción del efecto inmune (progresión transitoria)

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26 CRITERIOS DE RESPUESTA AL MENOS 8-12 SEMANAS DESDE EL INICIO

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28 Unconventional or immune-related response patterns with nivolumab in RCC 8-28% de los pacientes con RCC tratados en los ensayos fase1, 2, y 3 44% de los pacientes del ensayo fase 3 continuaron tratamiento tras la progresión por RECIST 1.1 (179/406) 51/179 (28%) presentaron respuesta o estabilizacion prolongada posteriormente

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38 CONCLUSIÓN 1- El tratamiento con inmunoterapia puede tardar más que el citotóxico en lograr una repuesta (+12se) 2-Se puede objetivar Respuesta a tratamiento inmune tras una progresion clásica inicial 3-Suspender el tratamiento inmune puede no ser apropiado en algunos casos salvo que se confirme la progresión

39 CONCLUSION 4-En presencia de respuesta de las lesiones iniciales se debe permitir continuar con tratamiento en caso de lesiones nuevas no significativas 5- La enfermedad estable prolongada representa beneficio clinico 6- Tener en cuenta la posibilidad de Hiperprogresion.

40 GRACIAS