1ª línea tratamiento: avanzando desde la experiencia Sunitinib. Hospital Central de Asturias Servicio de Oncología Médica Emilio Esteban González

Transcripción

1 1ª línea tratamiento: avanzando desde la experiencia Sunitinib Hospital Central de Asturias Servicio de Oncología Médica Emilio Esteban González

2 : Cambio en el tratamiento del Carcinoma de Riñón Avanzado (CRA) Approved agents in RCC Sorafenib (US 2005, EU 2006) 3,4 SuniQnib (US & EU 2006) 3,4 High-dose IL-2 approved in the US (1995). High treatment-related toxicity; small number of durable responses 2 Temsirolimus and Bevacizumab plus IFN (US & EU 2007) 3,4 AxiQnib (US & EU 2009) Early 1940s: experiments with cytotoxic chemotherapy 1 Everolimus (US & EU 2009) 3,4 CabozanQnib Nivolumab 2015 Early 1980s: IFN-α and high-dose IL-2 used for RCC treatment Pazopanib (US 2009, EU 2010) 3,4 1. Abeloff MD, et al. Clinical Oncology 4th ed. Philadelphia, PA. 2. Coppin C, et al. Cochrane Database Syst Rev 2005;1:CD U.S. Food and Drug AdministraQon ( 4. European Medicines Agency (hvp://

3 Tratamiento anqangiogénico Resultados 1ª Línea CRA Histología y grupo pronóstico Nº Pts ORR (%) Mediana SLP (meses) Mediana SG (meses) Guías y Recomendaciones Célula clara y favorableintermedio pronóstico SEOM (1) Categoría y Evidencia ESMO (2) Nivel y grado Evidencia Sunitinib vs IFN-α (3) vs vs 5 26,4 vs 21,8 1A Sunitinib I,A Sunitinib Bevacizumab+ IFN-α vs IFN-α (4) vs vs , vs 21,3 Bevacizumab+ IFN-α vs IFN-α (5) vs 13 8,4 vs 4,5 18. vs 17 1A Bevacizumab + IFN I,A Bevacizumab+ IFN Pazopanib vs Placebo (6) vs 4 11 vs 2,8 22,9 vs 20,5 Pazopanib vs Sunitinib (7) vs 29 8,4 vs 9,5 28,4 vs 29,3 1B Pazopanib I,A Pazopanib Predominante célula no clara y Mal pronóstico Temsirolimus vs IFN-α (8) 626 8,6 vs 4,8 5,5 vs 3,1 10,9 vs 7,3 1A Temsirolimus II,A Temsirolimus (1)J. Bellmunt et al.. SEOM. Clin Transl Oncol DOI /s (2) Escudier et al, ESMO. Ann Oncol 2014; 25 (suppl 3): (3). Motzer et al. N Engl J Med 2007; 356 (2): ( 4). Escudier B et al, Lancet 2007; 370: (6) Sternberg CN et al. J Clin Oncol. 2010; 28(6): (7) Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2013; 369(8): (8) Hudes G et al. N Engl J Med 2007; 356 (22):

4 Qué hemos aprendido con la experiencia de 10 años? Ø Mejor Secuencia de tratamiento Ø Población no seleccionada e histología no célula clara Ø OpQmización del tratamiento Ø Perfil de toxicidad Ø Esquema de tratamiento Ø Largos supervivientes

5 Estudio RECORD-3 Study endpoints Sunitinib 50 mg/day** Primary PFS 1st-line Cross-over upon progression 1:1 Secondary Combined PFS ORR 1st-line OS Safety Sunitinib 50 mg/day** N=471 First-line Second-line Median follow-up 22.7 months *Stratified by MSKCC prognostic factors; **4 weeks on, 2 weeks off. Motzer RJ, et al. ASCO 2013; Abstract 4504.

6 Estudio SWITCH SWITCH: Resultados 365 patients mrcc unsuitable for cytokines and no prior systemic therapy Age >18 and!85 years ECOG PS 0/1 "1 measurable lesion Sorafenib 400 mg Twice daily Randomization 1:1 Sunitinib 50 mg Once daily* Progression or intolerable toxicity Sunitinib 50 mg Once daily* Sorafenib 400 mg Twice daily Primary endpoint Total PFS**! Patients enrolled in Germany, Austria and The Netherlands! Stratified by MSKCC prognostic group (favourable or intermediate)! Efficacy assessed every 12 weeks (RECIST v1.0) and at treatment end***

7 Cómo influye el fármaco uqlizado en primera línea en la SLP de los tratamientos subsiguientes Estudio METEOR. Powles, ASCO Abstract 4557

8 Experiencia en la vida real. Pacientes fuera de los EECC Gore. BJC (2015) 1-8 DOI: /BJC Pacientes

9 Podemos mejorar aún más? (vs IFN-α) 1,2 (COMPARZ) 3 (RECORD 3) 4 (EAP) 5 (EAP: CEE) 6 (EAP: Spanish data) 7 (EAP: Italian data) 8 Final analyses and inves_gator review unless otherwise stated; independent review Vida real CEE, Central and Eastern European countries; EAP, expanded-access programme; IFN-α, interferon alpha 1. Motzer RJ et al. N Engl J Med 2007;356: ; 2. Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2009;27: ; 3. Motzer RJ et al. N Engl J Med 2013;369: ; 4. Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2014;32: ; 5. Gore ME et al. Br J Cancer 2015;113:12 19; 6. Vrdoljak E et al. Pathol Oncol Res 2015;21: ; 7. Castellano D et al. ESMO 2013;Abstract 2772; 8. Sternberg CN et al. Oncology 2015;88:

10 Suni_nib en Histología No Célula Clara ASCO Armstrong et al, Abstract 4507 Resultados finales de un estudio aleatorizado fase II internacional de everolimus vs. sunitinib en pacientes con CCRm no células claras (ASPEN) (IIR) Métodos Objetivos ASPEN es el mayor estudio aleatorizado hasta la fecha en CCR no células claras con intención de informar sobre la práctica clínica y desarrollar biomarcadores predictivos.

11 Tres Factores a tener en cuenta en los resultados Dosis Eficacia Óptima Manejo Efectos Secundarios Duración Tratamiento

12 SUNITINIB Y EXPOSICION A LA DROGA RELACIÓN CON RESULTADOS Time to tumour progression Overall survival 1.0 High AUC SS (n=67) Low AUC SS (n=79) 1.0 High AUC SS (n=67) Low AUC SS (n=79) TTP probability OS probability Time (days) Time (days) 600

13 EFECTOS ADVERSOS TODOS LOS GRADOS* Efectos adversos que decrecen Fatiga HTA Diarrea Anorexia Dispepsia Estomatitis Efectos adversos que decrecen en el 2º año un poco pero permanecen estables a partir de los 2-3 años: Síndrome mano-pie Mucositis Disgeusia Náuseas Efecto adverso que crece en frecuencia: Hipotiroidismo (desde el 14% al 36%) * Que aparecen en al menos el 15% de los pacientes Porta et al. Long Term Safety of Suni_nib in metasta_c RCC. European Urology. (2015) sept. Doi: org /j.eururo

14 Perfil de Toxicidad como predictor de Ac_vidad 181 consecutive mrcc patients treated with sunitinib 1 41 mrcc patients treated with sunitinib 2 * ** ** ** (n=60) (n=121) (n=88) (n=92) (n=135) (n=45) (n=7) (n=34) Hypertension Grade 2 Neutropenia Grade 2 Thrombocytopenia Grade 1 Hypothyroidism Grade 2

15 Esquema y toxicidad Esquema alternaqvo 37,5 mg/día sin descanso. Reducciones de dosis en tramos de 12.5 mg (37.5 mg 25 mg) Esquema alternaqvo de descanso 2 semanas ac_vas /1semana de descanso con 50 mg/día.

16 Estudio EFFECT: 37,5 mg con_nuo vs 4/ Time to Deterioration Composite endpoint: death, progression or FKSI-DRS decrease 3 points (MID) Eligibility Criteria Clear-cell locally recurrent or metastatic RCC Measurable disease (RECIST) No prior systemic therapy for advanced RCC Karnofsky performance status 70% (N=292) R A N D O M I Z A T I O N (N=146) (N=146) 1:1 randomization stratified by risk factors based on published MSKCC data [Motzer, 2002] Sunitinib 50 mg/d on Schedule 4/2 Between January 2007 and June 2008, 292 patients were randomized* 2-year survival follow-up Sunitinib 37.5 mg/d on CDD Schedule Proportion of patients HR, 0.77 (95% CI, ) P=0.034 (unstratified log-rank test) Time to composite endpoint (months) Schedule 4/2 (N=146) Median, 4.0 months (95% CI, ) CDD Schedule (N=146) Median, 2.9 months (95% CI, )

17 Esquema 50 mg 2/1 vs 4/2 Actividad Antitumoral Perfil de toxicidad con respecto al esquema 4/2 Efficacy Authors, year Schedule(s) N ORR (%) mpfs (months) mos (month Gyergyay et al /2 2/1 14 AE (%) All grades Grade 3 Atkinson 4/2 2/1 (n=63) 1 Najjar 4/2 2/1 (n=30) 2 Bracada (RAINBOW) 4/2 2/1 (n=208) 3 Miyake 4/2 2/1 (n=45) 4 Neri et al /2 2/1 or 2/ Atkinson et al /2 vs 4/2 2/1 or 2/ vs vs 33. Bjarnason et al /2 vs 4/2 2/1 1/1 vs CDD vs 18.0 vs vs 10.9 vs vs 23.4 vs Cheng et al /2 vs 2/1 vs CDD vs 10 vs 9 9 vs 23 vs 1 Kondo et al /2 vs 2/ vs vs 18.4 Diarrhoea Fatigue NA NA Najjar et al /2 2/1 30 Togo et al / Miyake et al /2 2/1 45 Schmidinger et al / Bracarda et al /2 2/1 vs 2/1 vs 4/ vs 10.4 vs 9.7 NR vs 23.2 vs 1. Gyergyay et al. J Clin Oncol 2009; 2. Neri et al. Int J Urol 2013; 3. Atkinson et al. J Urol 2014; 4. Bjarnason et al. Urol Oncol 2014; 5. Cheng e Oncol 2014; 6. Kondo et al. Jpn J Clin Oncol 2014; 7. Najjar et al. Eur J Cancer 2014; 8. Togo et al. Hinyokika Kiyo 2014; 9. Miyake et al. Med O 10. Schmidinger et al. J Clin Oncol 2015; 11. Bracarda et al. Ann O Hypertension Hand foot syndrome NA NA Atkinson et al. J Urol 2014; 2. Najjar et al. Eur J Cancer 2014; 3. Bracarda et al. Annals Oncol 2015; 4. Miyake et al. Med Oncol 2015

18 Es importante mantener a los pacientes en tratamiento con suni9nib mientras haya beneficio clínico Los respondedores tardíos a SuniQnib cuatriplican el Qempo de supervivencia libre de progresión (PFS) respecto a los no respondedores 38% Respuesta Objetiva = Respuesta Completa + Respuesta Parcial 1059 Pacientes tratados con Sunitinib En EECC 62% Enfermedad Estable + Progresión de la Enfermedad Semana 6 Semana 12 26% 61% 61% Respondedores precoces Supervivencia libre de progresión: 13.8 meses Semana 18 Semana 24 79% 86% 39% Respondedores tardíos Supervivencia libre de progresión : 20.2 meses Semana >24 100% Molina A.M et al. Sunitinib objetive response in metastasic USO INTERNO renal cell carcinoma: EXCLUSIVO Analysis of 1059 patients treated on clinical trials, Eur J Cancer (2013)

19 Umbral Terapéutico CRA 1ª Línea Umbral Terapéutico CRa Sunitinib como base de inicio en 1ª Línea 32 Median OS (Months) * 2013 RECORD-3 * 2014 Sequencing SWITCH Sequencing 1st-line 21+%A+%<) 2nd-line (mslp) 0B%A+%<)C0DE2F) :,-."(%;1#)C@:/5@GHIF) M-;#%."(%;1#)CELM5@2:/MF) 4.8 m 4.6 m 4.3 m 3rd-line N);) :,-."(%;1#) )G",%A+%<) 2".'J-+%<) 0 Interferon era TKIs period 2".'J-+%<)C0DE2KELM5@2:/MF) 3.4 /3.9 m Escudier B, et al. Lancet 2007; Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 2009; Motzer ASCO 2013!"#$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$%&$'( $$$$$$$$$$$!"#$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$&)*&+$'( $$$$$$$$!"#$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$$&&$'(

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21 SuniQnib, comparador gold estándar en los ensayos clínicos recientes Agent Phase Intervention Anti-PD1 Nivolumab Anti-PD-L1 Atezolizumab III II III Nivolumab + ipilimumab vs sunitinib (CheckMate 214) (NCT ) Atezolizumab ± bevacizumab vs sunitinib (RAPID) (NCT ) Atezolizumab + bevacizumab vs sunitinib (IMmotion) (NCT ) Avelumab III Avelumab + axiqnib vs suniqnib (JAVELIN Renal 101) (NCT ) Cancer vaccines AGS-003 III AGS sunitinib vs sunitinib (ADAPT) (NCT ) Other Cabozantinib II Cabozantinib vs sunitinib (CABOSUN) (NCT ) Anlotinib II Anlotinib vs sunitinib (NCT )

22 Estudios en CRa con Vacunas Eligibility criteria: Metastatic and/or locally advanced ccrcc Favourable/intermediate risk HLA-A*02-positive No prior systemic therapy N=330 R A N D O M I S E D IMA901 + GM-CSF + sunitinib Sunitinib IMPRINT randomised Phase III trial Study completion: July 2015 Diagnosis of advanced kidney cancer Surgery Tumour sample taken N=450 R A N D O M I S E D Sunitinib + AGS-003 Sunitinib ADAPT randomised Phase III trial Study completion: April 2016 AGS-003, autonomous dendritic cell product; ccrcc, clear cell renal cell carcinoma; GM-CSF, granulocyte macrophage colony-stimulating factor; IMA901, consists of multiple tumour-associated peptides; SOC, standard of care ADAPT study trial highlights. Available at: Accessed September 19, 2014; (NCT ); (NCT )

23 ESTUDIO IMPRINT Eligibility: Advanced/mRCC with clear-cell histology No prior systemic therapy Candidate for treatment with sunitinib Favourable/ intermediate-risk N=330 R A N D O M I S A T I O N IMA901 plus GM-CSF added to sunitinib* Sunitinib KLM=).4.#<#$=.,J.*G&%N&%CH.%&()'>=);'$.-'##%&'N,&*.!%(O.PQL834.?$G*.RQE1BI.'*.'>SG-'&(.!%$$.C=.'??$%=>.J,).'.?=)%,>.,J.T.;,&(O*.!O%$=.#,&N&G%&+.()='(;=&(.!%(O.*G&%N&%C.!"#$%&'&$()'*+,-./*-+ Overall Survival (0S) Favorable All patients HR: 1.34; p = 0.08* Con: Median OS: n.r. Vac: Median OS: 33.1 mo Con: 33.7 mo Vac: n.r. Intermediate HR: 0.82; p = 0.59** HR: 1.52; p < 0.05** :)%;')<.=&>?,%&(*@.AB. B=#,&>')<.=&>?,%&(*@.AB.%&.C%,;')D=)E>=F&=>.*GC+),G?H.:IBH.(G;,G). )=*?,&*=H.*'J=(<.'&>.(,$=)'C%$%(<H.#=$$G$').%;;G&,;,&%(,)%&+.!!!"#$%&%#'$()%'$*"+,-. / n.r. = not reached *log Rank stratified on risk group **unstratified log Rank Con: n.r. 0'('+!"#$%&#'((+1234# Vac: 27.8 mo

24 1ª línea avanzada carcinoma de riñón desde la experiencia de suniqnib SuniQnib sigue demostrando la evidencia más robusta de beneficio terapéuqco para pacientes con CRA con histología de célula clara y no clara considerados de buen e intermedio pronósqco La eficacia terapéuqca se basa en una opqma uqlización de la dosis/esquema y duración del tratamiento El reto presente: inmunoterapia La opqmización de la anq-angiogénesis e