Inmunoterapia Activa en Cáncer Aplicaciones

Transcripción

1 Inmunoterapia Activa en Cáncer Aplicaciones MSc Dra Soraida C Acosta Brooks.MD Profesora Auxiliar Hospital Universitario, Docente Clinico Quirurgico Saturnino Lora.Santiago de Cuba Congreso de Medicina Interna Ciudad Havana 14 de MAYO 2013

2 Arsenal terapéutico contra el cáncer Cirugía Radioterapia Quimioterapia Hormonoterapia Terapias biológicas Terapia a dianas moleculares Inmunoterapia-Activa -Pasiva

3 Rasgos distintivos de la célula maligna Hanahan D. and Weinberg RA Cell, 2000;100:57

4 Rasgos distintivos de la célula maligna Hanahan D and Weinberg RA. Cell, 2011;144:646

5 141 therapeutic cancer vaccines in clinical development Therapeutic cancer vaccines pipeline overview PR (1) Phase Of development Phase III (12) Phase II (72) Phase I (56) PR = Preregistration Source: Datamonitor S 5 Summary Market Unmet needs Pipeline Dynamics

6 Preventative cancer vaccines V. papiloma Hel. pylori HBV/HCV EBV 89 % cáncer cérvico-uterino Gardasil, Cervarix) 55 % cáncer gástrico 84 % cáncer de hígado Linfoma de Burkit y cáncer de nasofaringe

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11 El reto de la inmunoterapia en cáncer es sobrepasar las barreras que producen la tolerancia para producir una eficaz repuesta inmune que provoque el control del tumor o su erradicación

12 NEGATIVE TRIALS ARE WE HARNESSING THE PATIENTS???

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19 First approval by FDA!!!! April 2010 VACCINE TRIALS EXAMPLES

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23 OTHER PROMISING CANCER VACCINES

24 Prostvac (Tricom)

25 PFS vs. Overall survival

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31 Terapias contra el EGFR EGF vaccine Panitumumab, Cetuximab, Nimotuzumab, MDX447 Gefitinib, Erlotinib, PKI-166

32 CIMAvax EGF aproximación terapéutica

33 CRITERIOS DE SELECCION Pacientes mayores de 18 años de edad,con diagnostico citohstologico de Cancer de Pulmon no pequeño celular en etapas IIIb y IV. Aleatorizados para la inclusion en un periodo no mayor de 28 dias despues de haber finalizado la Ira linea de quimioterapia y no mas de 2 meses. Todos los pacientes debian tener enfermedad medible. Respuesta objetiva al menos de enfermedad estable, despues de la quimioterapia. Pacientes que tenian un status performance ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) al menos igual o mayor a 2, adecuada reserva en medula osea, con conteo de leucocitos de al menos 3,000/L, conteo de plaquetas al menos de 100,000/L, hemoglobina de al menos 10 g/dl,expectativa de vida mayor de 3 meses y valores normales de creatinina, bilirubina y transaminasas de acuerdo con las referencias de cada institucion. Fueron criterios de exclusion,el embarazo,la lactancia y pacientes alergicos a proteinas extrañas. le.

34 Protocol Design.CIMAVAX EGF PHASE III IN CUBA On going Phase III (QVV) clinical trial- Updated results OCT patients 1:2 Randomization (Favoring Vaccine arm) 4 bi-weekly induction doses Monthly re-immunizations 2.4 mg of EGF per vaccination CIMAvax EGF 5 immunizations CIMAvax EGF Monthly re-immunizations 1 st Line CT CY -3 days Best supportive care OOS TTP OR Stage IIIb IV

35 INFORME FINAL: ENSAYO FASE III Santiago de Cuba

36 Características demográficas y tumorales de los pacientes incluidos

37 Evaluación de la eficacia por subgrupos de pacientes.

38 Subgrupo: Tipo Histológico. No Adenocarcinoma.

39 Subgrupo: Estado de la enfermedad. Estadio IV.

40 Subgrupo: Sexo. Sexo masculino.

41 Subgrupo: Antecedentes de tabaquismo. Fumadores.

42 Concentraciones de EGF en el suero de pacientes con NSCLC incluidos en diferentes ensayos clínicos con la vacuna CIMAvax- EGF

43 Principales Evidencias CIMAvaxEGF: 1. La vacunación es muy segura. 2. La vacuna conjugada es inmunogénica. 3. La vacunación induce reducción de la concentración sérica del EGF. 4. Una alta respuesta de anticuerpos y la reducción de los niveles de [EGF] se correlaciona con el aumento de la supervivencia. 5. Los pacientes vacunados exhiben una mejor supervivencia que el control histórico. 6. Inmunizaciones prolongadas incrementan la probabilidad de potenciar la Respuesta inmune: GAR y sgar. Supervivencia acum Funciones de supervivencia sobrevida desde inclusion (meses) CiMAvax EGF: Posicionamiento hoy Supervivencia acum tit maximos 4X y >/= si si-censurado no no-censurado Funciones de supervivencia sobrevida desde inclusion (meses) 30 CONC MIN EGF MENOR Q Cáncer de Pulmón avanzado estadio III/IV, después de la 1ra línea de Quimioterapia: Terapia de mantenimiento. NO NO-censurado SI SI-censurado

44 Generation of 1E10/Aluminum hydroxide anti-id vaccine: P3 Mab (Ab1) IgM recognizes N-glycolyl-sialic acid containing gangliosides: distinguishes between NeuGc and NeuAc gangliosides SC IP SC IP BALB/c spleen QUE ES EL RACOTUMOMAB:1E10 Splenocytes Myeloma Vaccine: Antigen: IgG1 Mab 1E10 (Ab2) Adjuvant: Aluminum Hydroxide precipitate Cellular Fusion Vázquez et al. Hybridoma 17: 527, 1998 B cell producing 1E10 Ab2 Mab Clinical Immunology 107:80-89;2003 La vacuna es un anticuerpo monoclonal antiidiotipo

45 RACOTUMOMAB Idiotypic Vaccine Technology and Mechanism of Action P3 Mab (IgM) Ab1 Ab3 antigen specific Ab3 Tumor Associated Antigen (NeuGCGM3 ganglioside) Immunization Racotumomab (Ab2:IgG1) Ab2 Racotumomab (Ab2:IgG1) Racotumomab induces a specific Ab3 (IgM and IgG) response against NeuGcGM3 (tumor associated ganglioside)

46 Study Design Phase II/III, multicentric, randomized, double blind and placebo- controlled. NSCLC Stages IIIB/IV 176 patients Standard first line chemotherapy (CT) Response: at least SD Randomization 1:1 Placebo Racotumomab Two stages in the trial: a) 15 immunizations during a period of one year. b) Follow up for all patients. Blind was opened and monthly re-immunizations continued only for patients receiving racotumomab. Vaccination continued beyond progression (no second line therapy) until worsening PS or unacceptable toxicity. VACCINATION SCHEDULE Induction Period Maintenance Period 5 doses every 14 days 10 doses every 28 days (1 year of treatment)

47 Efficacy data Primary endpoint: Overall survival (OS) Intent to treat (ITT) Per protocol :5 or more immunizations (Induction phase) Vaccination beyond progression: OS after progression disease

48 Overall survival (%) OS Analysis: Intent to Treat (ITT) 1.2 Funciones de supervivencia /176 patients (98,8% of study population) Supervivencia acum Placebo Racotumomab 30 months Sobrevida desde Inclusión Kaplan-Meier survival curves in relation to treatment. Per Protocol. On the y-axis, the cumulative survival is reported; on the x-axis, the time from entrance the study is reported Grupo de Tratamiento B B-censurado A A-censurado Log Rank test p= HR= 0.69 Group Vaccine (n= 89) Placebo) (n= 85) OS ITT Median months 8.27 (95% CI 6,55 9,98) 6.27 (95% CI 5,46 7,07) OS Rate OS rate 6 months OS rate 12 months OS rate 18 months OS rate 24 months Vaccine Placebo

49 OS Analysis: Intent to Treat (ITT) Funciones de supervivencia Supervivencia acum 1,0 0,8 0,6 0,4 Grupo de Tratamiento 1E10 Control 1E10+NIMO NIMO 1E10-censurado Control-censurado 1E10+NIMO-censurado NIMO-censurado Log Rank p= ,2 0,0 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 Sobrevida desde Inclusión 50,00 60,00 Treatment groups Total n= 517 Mean (months) Median (months) SV rate at 12m (%) SV rate at 24m (%) Control (n=85 events= 77) Racotumomab (n=180 events= 132) Nimotuzumab (n=168 events=120)

50 2 nd Line Treatment Options Comparison: NSCLC Docetaxel Pemetrexed Erlotinib Gefitinib NIMO 1E10 Line of therapy 2nd 2nd 2 nd & 3 rd 2 nd 3 rd 2nd 2nd Study design Phase III Phase III Phase III Phase III Puce Puce Overall RR (%) Median survival (mos) One-year survival (%) NA La terapia con 1E10 y Nimotuzumab beneficia a los pacientes de NSCLC de estadios avanzados y/o recurrentes-metastasicos en progresión

51 Retos Clínico para la inmunoterapia Pacientes en estadios avanzados no son elegibles para demostrar respuesta a inmunoterapia. Cambios en el tamaño del tumor no refleja la eficacia de la inmunoterapia. Incremento en el tamaño puede ser en ocasiones debido al infiltrado inflamatorio. El gold-estándar para la fase III es la supervivencia global lo que hace los ensayos clínicos largos y costosos. TTP, PFS y supervivencia libre de enfermedad (DFS), pueden no ser predictores de Supervivencia Global (OS).

52 Nueva era en el desarrollo de vacunas terapéuticas en cáncer. Conocimientos novedosos en la inmunología básica que sustentan el uso de vacunas. Nuevo marco metodológico y regulatorio para la evaluación clínica de vacunas terapéuticas en cáncer. Combinación de las vacunas con el resto de las terapias imprescindible

53 La inmunoterapia en cáncer no es una utopía. Hoy día comienza a ser, es un elemento imprescindible en el arsenal terapéutico contra las neoplasias malignas.

54 MUMMM

55 MUCHAS GRACIAS