Manejo del cáncer de próstata hormonorefractario. Luis León, Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico Santiago de Compostela

Transcripción

1 Manejo del cáncer de próstata hormonorefractario Luis León, Servicio de Oncología Médica, Hospital Clínico Santiago de Compostela

2 EVOLUCIÓN NATURAL CÁNCER PRÓSTATA C O N T R O L L O C A L MESES MESES TRATAMIENTO HORMONAL SEGUNDA LÍNEA HORMONAL HORMONO- REFRACTARIEDAD

3 EVOLUCIÓN NATURAL CÁNCER PRÓSTATA DEATH Other Causes Rising PSA Anomalous DRE Confirmed Localized Prostate Ca Rising PSA Clinical Metastases Clinical Metastases (Castrate) DEATH Prostate Ca Scher HI. Clinical States in PROSTATE CANCER: Toward a Dynamic Model of Disease Progression. Urology, 2000; 55:

4 ANDRÓGENO INDEPENDENCIA Testes T T T T T T T T T T T 5αR-2 Target cell DHT DHT AR Hsp DHT DHT 5α-1 DHT AR T T T T 5αR-2 5α-2 AR AR ARE ARE Nucleus Co Co DHT DHT Transcriptional activation

5 ANDRÓGENO INDEPENDENCIA Niveles de andrógeno intratumorales: sintesis de novo Reactivación señalización a través del RA Amplificación del gen del RA Sobreexpresión del receptor en el 20-30% CPHR Mutaciones puntuales del RA Permite activación por otros ligandos Alteración balance coactivadores/correpresores Aumento de la transcripción mediada por el RA Sobrerregulación de enzimas implicada en la sintesis de andrógenos

6 ENFOQUE DE NUEVOS TRATAMIENTOS Prevenir síntesis andrógenos tisulares Mejorar la degradación de los andrógenos tisulares Inactivar o destruir el receptor androgénico Controlar la vasculatura prostática Prevención de la activación del RA por otros ligandos

7 Nuevos Antiandrógenos MDV3100 (fase I/II) BMS (fase I) Supresores Andrógenos Adrenales Abiraterone (Inh CYP450c17) Otros fármacos Inh 5-alfa reductasa + ketoconazol HE 3235 (derivado esteroides adrenales) Mifepritone

8 EUA 2.009

9 QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA Cuándo iniciar tratamiento?

10 NCCN 2.010

11 EVOLUCIÓN NATURAL CÁNCER PRÓSTATA Median OS 19.2 m 16.3 m HR 0.79 ( ) P=0.004 Berthold, J Clin Oncol 2008; 26 (2)

12 SWOG 9916 Petrylak, N Engl J Med. 2004;351:

13 SITUACIONES CLÍNICAS Asintomático Mínimamente sintomático Sintomático Progresión por PSA Progresión GGO Progresión visceral Baja carga tumoral Alta carga tumoral

14 SITUACIONES CLÍNICAS Asintomático Progresión por PSA Minimamente sintomático Baja carga tumoral

15 Evaluación esperanza de vida Grupo 1 (sanos) Grupo 2 (vulnerables, problemas reversibles) Grupo 3 (frágiles, problemas no reversibles) Grupo 4 (enfermos terminales) - Comorbilidad (CISR-G): grado 0,1, 2 - Vida independiente - No malnutición - Comorbilidad(CISR- G): al menos un G3 - Dependiente en al menos una tarea - Riesgo de malnutrición - Comorbilidad (CISR-G) varios G3 o un G4 - Dependencia - Alteración cognitiva - Malnutrición - Terminal - Encamado Gran comorbilidad - Alteración cognitiva Tratamiento hormonal (y tratamiento de soporte con bifosfonatos, etc ) QT estándar QT estándar QT adaptada Tratamiento síntomas

16 A favor uso temprano QT Eficacia en otros tumores: mama, colorrectal Teórica baja carga de células andrógeno- indepedientes, y por tanto células más sensibles a QT Uso de un tratamiento que puede mejorar el dolor y aumentar la supervivencia Bellmunt, Carles. Clin Trans Oncol 2009; 11:82-85

17 En contra uso temprano QT Posible ineficacia Toxicidad asociada Inducción de resistencia precoz Si no hay diferencia en el riesgo de muerte entre pacientes con/sin síntomas el retraso en el inicio del tratamiento puede no ser perjudicial La ausencia de una segunda línea eficaz puede provocar un uso conservador de docetaxel Bellmunt, Carles. Clin Trans Oncol 2009; 11:82-85

18 Se beneficia más algún subgrupo? Tannock I. N Engl J Med 2004; 351:

19 Opciones de tratamiento El tratamiento es beneficioso tanto en pacientes sintomáticos como en asintomáticos. Los pacientes sintomáticos, o con progresión radiológica son candidatos a Docetaxel Los pacientes asintomáticos pero con gran carga tumoral también son candidatos a tratamiento Qué actitud en pacientes asintomáticos y con poca carga tumoral?

20 ENSAYO IDEAL Pacientes con CPRC asintomáticos o mínimamente sintomáticos Definición: Pain level PPI < 2 or AS < 10 + KPS 80 + FACT-P > 128 A L E A T O R I Z A C I Ó N Docetaxel 75 mg/m 2 c/3 sem + Prednisona 5 mg c/ 12 h Inmediato Docetaxel 75 mg/m 2 c 3 sem+ Prednisona 5 mg c/12 h Retrasado

21 Titulo Armstrong. Clin Can Res 2007; 13: 21

22 Supervivencia por PSADT antes inicio QT

23 Respuesta PSA TAX 327 Armstrong, J Clin Oncol 2007; 25:

24 Respuesta PSA SWOG 9916 Hussain, J Clin Oncol 2009; 27:

25 Respuesta PSA TAX 327 Armstrong, J Clin Oncol 2007; 25:

26 QUIMIOTERAPIA DE PRIMERA LÍNEA Cuándo finalizar el tratamiento?

27 CUANDO FINALIZA EL TRATAMIENTO? Progresión: Por PSA Por dolor (aumento en escala) Objetiva 771 progression 1006 pts por protocolo 392 reciben otra terapia 379 continuaron DCT Pain 1.00 PSA Tumor 0.75 Probability HR, 0.39 (95% CI: ) p< HR, 0.76 (95% CI: ) p= Meses Meses DP continuation No DP continuation HR, 0.74 (95% CI: ) p= Meses

28 Evolución PSA con Docetaxel: Flare Prolonged 80%+ decline >30% decline by 3 months PSA stabilization PSA bump then normalization

29 PSA Y DOLOR Berthold D R et al. Clin Cancer Res 2008;14:

30 OS SEGÚN TIPO DE PROGRESIÓN Clin Cancer Res 2010;16(1):203-11

31 QUIMIOTERAPIA DE SEGUNDA LÍNEA

32 TRATAMIENTO DE 2ª LÍNEA EN CPRC La mayoría de enfermos progresarán en 6 meses La QT estándar tras progresión a taxanos es cabazitaxel Fármaco ideal para segunda línea: En estudios Fase II: Respuesta y Tiempo a la progresión de PSA? Imagen funcional? Células circulantes? En estudios Fase III: Beneficio en supervivencia, QoL y control de síntomas

33 ESTUDIO TROPIC mcrpc patients who progressed during and after treatment with a docetaxel-based regimen (N=755) Stratification factors ECOG PS (0, 1 vs. 2) Measurable vs. non-measurable disease cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 cycles (n=378) *Oral prednisone/prednisolone: 10 mg daily. Primary endpoint: OS Secondary endpoints: Progression-free survival (PFS), response rate, and safety mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk + prednisone* for 10 cycles (n=377) Inclusion: Patients with measurable disease must have progressed by RECIST; otherwise must have had new lesions or PSA progression

34 OBJETIVO PRIMARIO: SUPERVIENCIA GLOBAL Proportion of OS (%) Number at risk 0 0 months 6 months 12 months 18 months 24 months 30 months MP CBZP

35 SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN Proportion of PFS (%) Median PFS (months) Hazard Ratio 95% CI P-value MP <.0001 CBZP PFS composite endpoint: PSA progression, pain progression, tumor progression, symptom deterioration, or death Number at risk 0 0 months 3 months 6 months 9 months 12 months 15 months 18 months 21 months MP CBZP

36 Efectos adversos Grado 3 más frecuentes MP (n=371) CBZP (n=371) All grades (%) Grade 3 (%) All grades (%) Grade 3 (%) Any adverse event Febrile neutropenia Diarrhea Fatigue Asthenia Back pain Nausea Vomiting Hematuria Abdominal pain

37 SPARTC TRIAL: SATRAPLATINO vs PLACEBO Sternberg, J Clin Oncol 2209, 27(32)

38 61,3 semanas 61,4 semanas

39 11,1 semanas 9,7 semanas

40 MITOXANTRONE TRAS DOCETAXEL O VICEVERSA Berthold, Ann Oncol 2008; 19:

41 Docetaxel en 2ª-3ª línea 120 pacientes tratados con docetaxel (1ª línea) 72% respuestas PSA Mediana supervivencia: 20 meses Media de ciclos administrados: 15,5 Intervalo sin tratamiento hasta 2ª línea: 4,5 meses 66 retratados con docetaxel (2ª línea) 47% respuestas PSA Mediana supervivencia: 16 meses Media de ciclos administrados: 13,1 Intervalo sin tratamiento hasta 2ª línea: 4 meses 42 tratados nuevamente con docetaxel (3ª línea) 21% respuestas PSA Mediana supervivencia: 13 meses Media de ciclos administrados: 9,6 Gernone, ASCO GU 2010, (143)

42 TRATAMIENTO HORMONAL Tran, Science 2009

43 TRATAMIENTOS ANTIANDROGÉNICOS HIPOTÁLAMO LHRH HIPÓFISIS ANTERIOR LH TESTÍCULO AGONISTAS LHRH ANTIAND. ESTEROIDEOS ESTEROIDES ANTAGONISTAS LHRH TUMOR 90% 10% TESTOSTERONA KETOCONAZOL AMINOGLUTETIMIDA ABIRATERONE TAK700 SUPRARRENAL COLESTEROL ORQUIECTOMÍA 5-αR ANTIANDRÓGENOS MDV3100 BMS FINASTERIDE DUTASTERIDE DIHIDROTST RECEPTOR ANDROGÉNICO

44 ABIRATERONA

45 Fase III Abiraterone (I) 1195 pacientes, cáncer de próstata hormonorrefractario en progresión tras docetaxel Aleatorización 2:1 ABIRATERONE PREDNISONA n=797 PREDNISONA n=398 Objetivos: TTP TTP PSA Supervivencia Calidad de vida Supervivencia global: 14,8 vs 10,9 De Bono, ESMO 2010

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48 Fase III MDV pacientes, cáncer de prostata en progresión tras docetaxel MDV3100 Objetivos: Supervivencia Células tumorales circulantes Placebo RECLUTAMIENTO INICIADO

49 INMUNOTERAPIA/OTROS TRATAMIENTOS

50 PROSTVAC Kantoff, J Clin Oncol 2010; 28:1099

51 PROSTVAC Kantoff, J Clin Oncol 2010; 28:1099

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54 SIPULEUCEL, SG Kantoff, N Eng J Med 2010; 363:411-22

55 SIPULEUCEL, SG Kantoff, N Eng J Med 2010; 363:411-22

56 IPILIMUMAB Radiotherapy as an Immune-Supportive Intervention for CTLA-4 Blockade Anti-CTLA4 mab CTLA-4 Anti-CTLA4 mab CTLA-4 Modified after: Demaria, et al, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 63, No. 3, pp , 2005

57 B e s t P S A C h a n g e F r o m B a s e lin e (% ) IPILIMUMAB PSA Control is Observed Study MDX-21 a a a 11/43 responses (26%) 25/43 PSA control (58%) a 10 mg/kg a Prior Chemotherapy +XRT Chemotherapy- Naïve +XRT Prior Chemotherapy

58 IPILIMUMAB Pt A: Response of Bone Metastasis Screening 24 weeks

59 ALFARADIN

60 BC1-02 : PSA Relative Change (%) from Baseline Maximum treatment duration 60

61 BC1-02 : Cambio de PSA (%) respecto a basal HRPC patients Local EBRT n = 64 RANDOMIZE Alpharadin 50 kbq/kg b.w. q4 wks Saline placebo q4 wks 61

62 ALSYMPCA Phase III Study Design Alpharadin 50 kbq/kg b.w. q4 wks Patient population: progressive symptomatic HRPC 2 bone metastases by bone scan no known visceral metastases n = 750 > 125 centers RANDOMIZE 2 1 Allocation ratio Saline placebo q4 wks Treatment 6 injections q 4 weeks Follow-up Every 2 months for first year Every 4 months thereafter M0 M6 M12 M18 M 24 M30 M36 62

63 EVALUACIÓN DE RESPUESTA

64 Células Circulantes y Otros factores Scher, Lancet Oncology, 2009; 10:233-39

65 Células Circulantes Scher, Lancet Oncology, 2009; 10:233-39

66 Células Circulantes Cambio en CTC > Cambio en PSA Scher, Lancet Oncology, 2009; 10:233-39

67 FDG-PET/FDHT-PET 2-18-Fluoro-2-deoxi-D-glucosa/16β-18F-fluoro-5α-dihidrotestosterona 0,4 y 12 semanas Scher, The Lancet, 2010;

68 Mechanisms of Androgen-Refractory Prostate Cancer Debes J, Tindall D. N Eng J Med 351:1502, Mutaciones de receptores androgénicos. Pueden responder a otros esteroides. Sobre expresion de Receptores Androgénicos Alteraciones mediadas por receptores androgénicos. Alteraciones de co-activadores que facilitan una activación más promiscua Alteración en la regulación de Genes apotóticos

69 METABOLISMO DE DOCETAXEL Franke, J Clin Oncol :

70 CONCLUSIONES Docetaxel es el tratamiento de elección en 1ª línea de CPRC Cabazitaxel es el único tratamiento que ha demostrado mejoría en supervivencia tras docetaxel Agentes hormonales (Abiraterone, MDV3100) son activos en CPRC La inmunoterapia (PROSTVAC, Sipuleucel, Ipilimumab) es un campo de gran desarrollo actual en cáncer de próstata Necesitamos nuevas marcadores clínico/moleculares que permiten seleccionar el tratamiento adecuado a cada paciente

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