Medicina Personalizada. Medicina de Precisión en Cáncer de Próstata J Cassinello Oncología Médica Hosp. Univ. Guadalajara

Transcripción

1 Medicina Personalizada. Medicina de Precisión en Cáncer de Próstata J Cassinello Oncología Médica Hosp. Univ. Guadalajara

2 Epidemiología Cáncer de Próstata 1 3ª 1ª 1ª 3ª 1.GLOBOCAN 2008 (IARC) Section of Cancer Information (7/4/2011)

3 Opciones de tratamiento en el contexto prequimioterapia y pacientes oligo/asintomáticos?

4 Opciones de tratamiento en el contexto prequimioterapia y pacientes oligo/asintomáticos? Castrate-resistant

5 Definición de CPRC Prostate Cancer Clinical Trial Working Group 2 1. Niveles de testosterona < 50 ng/dl o 1.7 nmol/l 2. Tres elevaciones consecutivas de PSA separadas al menos por una semana, con dos incrementos > 50% del nadir (y siempre > 2.0 ng/ml) 3. Retirada previa del antiandrógeno: al menos cuatro semanas antes la flutamida y seis semanas la bicalutamida 4. Aumento progresivo del PSA, a pesar de las sucesivas maniobras hormonales 5. Progresión ósea: aparición de dos o más lesiones en la GGO 6. Progresión partes blandas: progresión por criterios RECIST

6 Vol. Tumoral Evolución cáncer de próstata Castración Tratamiento hormonal 2ª línea Bicalutamida Flutamida (Retirada) Sipuleucel Enzalutamida Abiraterona Radium-223 Docetaxel Cabazitaxel Enzalutamida Abiraterona Radium-223 Muerte Tratamiento Local* Señalización RA continuada No metástasico Hormono-sensible Asintomático Metástasico Resistente a castración Sintomático Tiempo 6

7 Vol. Tumoral Evolución cáncer de próstata Cabazitaxel Enzalutamida Castración Tratamiento hormonal 2ª línea Bicalutamida Flutamida (Retirada) Sipuleucel Enzalutamida Abiraterona Radium-223 Docetaxel Abiraterona Radium-223 Muerte Tratamiento Local* x x x Señalización RA continuada No metástasico Hormono-sensible Asintomático Metástasico Resistente a castración Sintomático Tiempo 7

8 En ambiente de castración, múltiples procesos moleculares contribuyen a la señalización sostenida del RA : Splice-variants (Variantes de unión derl RA al ligando) 2 Amplificación del RA 2 Mutaciones del gen del RA 2 PI3K/AKT/ERK/mTOR Producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales y el tumor de próstata 2 AR PI3K/AKT/ERK/mTOR T/DHT NUCLEUS Activación de los coactivadores del RA 1,2 Intercomunicación de señalización 1,2 AR=androgen receptor; DHT=dihydrotestosterone; ERK=extracellular signal-regulated kinase; mtor=mammalian target of rapamycin; PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase; T=testosterone. 1. Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25: ; 2. Hu R et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:

9 Múltiples procesos moleculares contribuyen a la señalización sostenida del RA : ABIRATERONA Splice-variants (Variantes de unión derl RA al ligando) 2 Amplificación del RA 2 Mutaciones del gen del RA 2 - PI3K/AKT/ERK/mTOR Producción de andrógenos por las glándulas suprarrenales y el tumor de próstata 2 AR PI3K/AKT/ERK/mTOR T/DHT NUCLEUS Activación de los coactivadores del RA 1,2 Intercomunicación de señalización 1,2 AR=androgen receptor; DHT=dihydrotestosterone; ERK=extracellular signal-regulated kinase; mtor=mammalian target of rapamycin; PI3K=phosphatidylinositol-3 kinase; T=testosterone. 1. Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25: ; 2. Hu R et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:

10 Mecanismo de Acción Enzalutamida: Triple inhibición del RA ENZALUTAMIDA: antiandrógeno de segunda generación Enzalutamida inhibe la señalización del RA en 3 puntos: (1) Bloquea la unión del andrógeno al receptor (2) Impide la translocación nuclear (3) Bloquea la unión y activación al DNA NÚCLEO RA, receptor androgénico; DHEA, dehidroepiandrosterona; DHT, dihidrotestosterona; T, testosterona 10

11 Los taxanos también intervienen en el mecanismo mediado por el RA Los taxanos inhiben la translocación del RA Los taxanos secuestran los RA libres en el citoplasma Los taxanos favorecen el acúmulo de FOXO1 en el núcleo FOXO1 es un potente represor del RA inhibiendo su transcripción Fitzpatrick JM et al Eur Urol Jul

12 6 Nuevos agentes en el CPRC Sipuleucel-T ( Provenge ) Supervivencia (2010) Cabazitaxel (Jevtana ) Supervivencia (2010) Denosumab (Xgeva ) SRE metástasis (2010) Abiraterona (Zytiga ) Supervivencia (2011) (2013) Enzalutamida (Xtandi ) Supervivencia (2012) (2014) Radium-223 (Xofigo ) Supervivencia (2012)

13 Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363: Rathkopf DE, et al. Eur Urol Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351(15): De Bono JS, et al. Lancet 2010;376: Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012;13(10): Scher HI, et al. N Engl J Med 2012;367(13): Parker C, et al. N Engl J Med 2013;369: Fizazi K, et al. Lancet 2011;377(9768): Beer TM, et al. N Engl J Med. 2014;371(5): Fármacos con indicación en CPRC Agent Status Control arm OS (months) Hazard ratio p value Sipuleucel-T QT naïve Placebo ABIRATERONE-P QT naïve Prednisone ENZALUTAMIDE QT naïve Placebo <0.001 Docetaxel-P QT naïve Mitoxantrone ABIRATERONE-P Post-docetaxel Prednisone < ENZALUTAMIDE Post-docetaxel Placebo < Cabazitaxel-P Post-docetaxel Mitoxantrone < Radium 223 Pre&Post-docetaxel Placebo <0.001 Denosumab* Bone mets Zoledronic 20.7*

14 C P R C

15 Tamaño y actividad del tumor (medido según nivel de PSA) Historia Natural del Cáncer de Próstata Terapia deprivación andrógenos Docetaxel Cuidados paliativos Exitus Tratamiento local Pre metastásico Asintomático Sensible a la castración Años 10 11,5 Metastásico Sintomático Resistente a la castración. Sipuleucel Abiraterona Enzalutamida Radium-223 Abiraterona Cabazitaxel Enzalutamida Radium-233

16 Tamaño y actividad del tumor (medido según nivel de PSA) Historia Natural del Cáncer de Próstata Terapia deprivación andrógenos Docetaxel Cuidados paliativos Exitus Tratamiento local Pre metastásico Asintomático Sensible a la castración Años 10 11,5 Metastásico Sintomático Resistente a la castración. Sipuleucel Abiraterona Enzalutamida Radium-223 Abiraterona Cabazitaxel Enzalutamida Radium-233 )

17 Tamaño y actividad del tumor (medido según nivel de PSA) Historia Natural del Cáncer de Próstata Terapia deprivación andrógenos Docetaxel Cuidados paliativos Exitus Tratamiento local Pre metastásico Asintomático Sensible a la castración Años 10 11,5 Metastásico Sintomático Resistente a la castración. Sipuleucel Abiraterona Enzalutamida Radium-223 Abiraterona Cabazitaxel Enzalutamida Radium-233 )

18 Tamaño y actividad del tumor (medido según nivel de PSA) Historia Natural del Cáncer de Próstata Terapia deprivación andrógenos Docetaxel Cuidados paliativos Exitus Tratamiento local Docetaxel Pre metastásico Asintomático Sensible a la castración Años 10 11,5 Metastásico Sintomático Resistente a la castración. Sipuleucel Abiraterona Enzalutamida Radium-233 Abiraterona Cabazitaxel Enzalutamida Radium-233

19 Alternativas terapéuticas en el tratamiento del CPRC En pacientes sin quimioterapia Sipuleucel Abiraterona Radium-223 (si sólo metástasis óseas + ganglionares y dolor, en unfit para docetaxel) Enzalutamida Tras fracaso a docetaxel Abiraterona Cabazitaxel Enzalutamida Radium-223 (si sólo metástasis óseas + ganglionares y dolor)

20 Alternativas terapéuticas en el tratamiento del CPRC En pacientes sin quimioterapia Sipuleucel Abiraterona Radium-223 (si sólo metástasis óseas + ganglionares y dolor, en unfit para docetaxel) Enzalutamida Tras fracaso a docetaxel Abiraterona Cabazitaxel Enzalutamida Radium-223 (si sólo metástasis óseas + ganglionares y dolor)

21 Beneficio de la quimioterapia en el CP CHAARTED TROPIC HR=0.61 ( ) p= Median OS: ADT + D: 57.6 months ADT alone: 44.0 months HR 0,76 (IC 95% 0,62-0,94) p=0,009 HR 0,80 (IC 95% 0,67-0,97) p=0,02 TAX327 SWOG9916 Sweeney et al. Presentado en ESMO Tannock et al. NEJM Petrylak et al. NEJM 2004 de Bono et al. Lancet. 2011

22 Beneficio de la hormonoterapia en el CP COU-AA-301 AFFIRM 1. De Bono JS et al. NEJM 2011; 364: Ryan NEJM 368;2 (2013) 3. Scher H et al. NEJM 2012; 367: Beer NEJM (2014) COU-AA-302 PREVAIL

23 Tratamiento del CPRC NO SE DISPONE DE BIOMARCADORES NI DE ESTUDIOS COMPARATIVOS La elección será en función de: -fármaco disponible -situación del paciente y sus comorbilidades -preferencias del paciente y oncólogo

24

25 AMERICAN UROLOGICAL ASSOCIATION CRPC-Guideline

26 American Urological Association (AUA) Guidelines Castration-Resistant Prostate Cancer AUA Guideline 1 CRPC no metastásico asintomático 2 mcrpc asintomático o mínimamente sintomático, sin quimioterapia previa con docetaxel 3 mcrpc sintomático, con buen estado general y sin quimioterapia previa docetaxel. 4 mcrpc sintomático con mal estado general y sin quimioterapia previa con docetaxel 5 mcrpc sintomático, con buen estado general y con quimioterapia previa docetaxel 6 mcrpc sintomático, con mal estado general y con quimioterapia previa docetaxel : sin QT y en función de síntomas y PS 5 y 6: con QT y en función del PS

27 C P R C CRITERIOS CLÍNICOS

28 Medicina personalizada en Cancer (1) Acuñada en la revista Science en 2006 Sinónimos: Medicina genómica, Oncología de precisión. Medicina molecular Concepto: Precisión diagnóstica y terapéutica a un nivel molecular. Tratamiento del cáncer donde las decisiones terapéuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada paciente

29 Medicina personalizada en Cancer (2) El prototipo de medicina personalizada es combatir un defecto molecular específico tumoral con su diana terapéutica (Her-2, B-RAF, ALK, EGFR, etc) Pretende tratar con el fármaco adecuado, a la dosis necesaria, en el momento oportuno, y con el máximo beneficio y menor toxicidad Las ventajas son de eficacia ( actividad) seguridad (toxicidad) eficiencia (costo).

30 Medicina personalizada en Cancer (3) En esta medicina molecular se necesitan tres premisas Identificación de un/unos gen/genes driver Desarrollo de un fármaco ad hoc Presencia y caracterización de un biomarcador predictivo

31 Puede unirse el cáncer de próstata al grupo de la personalización terapéutica? SE DISPONE DE? HER-2 BCR-ABL C-KIT EGFR B-RAF ALK K-RAS / N-RAS Otras

32 Puede unirse el cáncer de próstata al grupo de la personalización terapéutica? NO SE DISPONE DE HER-2 BCR-ABL C-KIT EGFR B-RAF ALK K-RAS / N-RAS Otras???

33 Medicina de precisión en el cáncer de próstata? No es tan Elemental querido Watson

34 NO es tan elemental porque aunque el Cáncer de Próstata es una enfermedad clínica y biológicamente heterogénea no disponemos de biomarcadores predictivos de respuesta a los tratamientos

35 Heterogeneidad del CPRCm El cáncer de próstata es un tumor mediado por el RA con una muy alta heterogeneidad

36 Heterogeneidad del CPRCm PROG PROG Nelson WG, et al. Cancer Discov Sep;3(9):971-4

37 La propia presión terapéutica modifica la evolución de la enfermedad

38 Selección de pacientes: criterios clínico-analíticos Dependencia androgénica Neoplasia indiferenciada Remisión prolongada a la castración Metástasis ganglionares y/o osteoblásticas Correlación entre PSA y volumen tumoral Ausencia o baja intensidad de síntomas Intervalo corto hasta la resistencia a la castración Metástasis osteolíticas Metástasis viscerales PSA bajo respecto al volumen tumoral Rasgos neuroendocrinos o de célula pequeña

39 Selección de pacientes: criterios clínico-analíticos Dependencia androgénica Neoplasia indiferenciada Remisión prolongada a la castración Metástasis ganglionares y/o osteoblásticas Correlación entre PSA y volumen tumoral Ausencia o baja intensidad de síntomas Intervalo corto hasta la resistencia a la castración Metástasis osteolíticas Metástasis viscerales PSA bajo respecto al volumen tumoral Rasgos neuroendocrinos o de célula pequeña

40 Heterogeneidad del CPRCm El cáncer de próstata es un tumor heterogéneo mediado por el RA El patrón de respuesta mediada por el RA marcará la evolución de la enfermedad 1. Mukherji D, et al. Cancer Metastasis Rev. DOI /s

41 Tamaño y actividad del tumor (medido según nivel de PSA) Historia Natural del Cáncer de Próstata Terapia deprivación andrógenos Docetaxel Cuidados paliativos Exitus Tratamiento local Pre metastásico Asintomático Sensible a la castración Años 10 11,5 Metastásico Sintomático Resistente a la castración. Sipuleucel Abiraterona Enzalutamida Radium-223 Abiraterona Cabazitaxel Enzalutamida Radium-233 )

42 El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapéuticas Tras el tratamiento con docetaxel, la secuencia de 3 fármacos (DCA/DAC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 fármacos (DC/DA) Sonpavde et al. Presentado ASCO GU Poster B19

43 El paciente se beneficia cuando se emplean todas las opciones terapéuticas La secuencia de 3 fármacos (DCH/DHC) tiene un menor riesgo de muerte que cuando se emplean 2 fármacos (DC) Los pacientes que recibían cabazitaxel tras docetaxel tenían ligeramente un peor pronóstico que los que recibían tratamiento hormonal tras docetaxel Los pacientes que reciben la secuencia DCH tenían factores de mal pronóstico pero tienden a tener una mejor SG comparada con los que recibían DHC Se debería hacer una selección de la secuencia adecuada de acuerdo con el perfil del paciente para permitir que este reciba todas las terapias con capacidad de extender la vida, al tiempo que mantiene el estado general Oudard et al. Presentado ESMO Poster 789P

44 Hacia una medicina personalizada en Cáncer de Próstata Factores pronósticos de evolución Nomogramas ( Amstrong, Halabi) Otros factores pronósticos Factores predictivos de respuesta Hacia la personalización en CPRC

45 Hacia una medicina personalizada en Cáncer de Próstata Factores pronósticos de evolución Nomogramas ( Amstrong, Halabi) Otros factores Factores predictivos de respuesta Hacia la personalización en CPRC

46 Factores pronósticos de supervivencia pre-docetaxel (análisis del TAX-327) 1. Presencia de metástasis hepáticas 2. Número de localizaciones metastásicas 3. Dolor clínicamente significativo 4. Estado general (Karnofsky) 5. Tipo de progresión a) Enfermedad medible b) Progresión ósea 6. PSA-DT antes del tratamiento 7. PSA 8. Gleason 9. Fosfatasa Alcalina Nomograma de Amstrong et al 10. Hemoglobina 46

47 Factores pronósticos de supervivencia post-docetaxel 1. Dolor 2. Estado general 3. Fosfatasa Alcalina 4. Número de localizaciones metastásicas 5. Metástasis hepáticas 6. Hemoglobina 7. PSA 8. Tiempo desde diagnóstico 9. Factores de progresión 1. PSA 2. Dolor 3. Tamaño tumoral Nomograma de Amstrong et al 10. Duración 1L quimioterapia 11. Progresión durante la quimioterapia 47

48 Factores pronóstico de supervivencia tras dos líneas de quimioterapia 1. Estado general (ECOG) 2. Tiempo desde última dosis docetaxel 3. Enfermedad medible 4. Enfermedad visceral 5. Dolor 6. Tiempo de duración TDA 7. Hemoglobina 8. PSA 9. Fosfatasa alcalina Nomograma de Halabi et al 48

49 Hacia una medicina personalizada en CP Factores pronósticos de evolución Nomogramas ( Amstrong, Halabi) Otros factores Factores predictivos de respuesta El camino de la personalización en CPRC

50 Análisis post-hoc de factores asociados a respuestas clínicas y bioquímicas con interés en la elección de tratamientos posteriores: RESUMEN 1. Duración previa del tratamiento de deprivación androgénica ( ADT) 2. Concentración basal de andrógenos séricos 3. Gleason >7 4. Presencia de metástasis viscerales 5. Células tumorales circulantes (CTC) 6. Respuesta previa al tratamiento con docetaxel 50

51 Una corta duración de respuesta al tratamiento de deprivación androgénia se asocia con peor respuesta al tratamiento hormonal que a la quimioterapia 1 Duración previa del tratamiento de deprivación androgénica ( ADT) 51

52 Elevados niveles basales de andrógenos se asocian con mejor pronóstico 2 Concentración basal de andrógenos séricos 52

53 Docetaxel más eficaz en pacientes con Gleason elevado (TAX-327) 3 Importancia del Gleason en la evolución y respuestas terapéuticas 53

54 TROPIC: Cabazitaxel es también eficaz en tumores con Gleason elevado 7-10 Overall survival (%) Log rank test P < Median OS 12.7 months [95% CI ] N=211 Oudard S et al. Poster 933P [presented at ESMO 2012]. Median OS 15.2 months [95% CI ] N= Time (months) Importancia del Gleason en la evolución y respuestas terapéuticas 3 54

55 Importancia del Gleason en la evolución y respuestas terapéuticas: ABIRATERONA 3 Importancia del Gleason en la evolución y respuestas terapéuticas 55

56 Importancia del Gleason en la evolución y respuestas terapéuticas: ENZALUTAMIDA 3 Importancia del Gleason en la evolución y respuestas terapéuticas 56

57 SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo AFFIRM (enzalutamida) 4 Presencia de metástasis viscerales 57

58 SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el ensayo PREVAIL (enzalutamida) 4 Presencia de metástasis viscerales 58

59 SLPr y SG en pacientes con enfermedad visceral en el COU-AA-301 (Abiraterona) 4 Presencia de metástasis viscerales 59

60 Progresión durante el tratamiento con docetaxel o en menos de tres meses, criterio de buena respuesta a cabazitaxel 5 Si progresa durante trataº o < de 3 meses tras docetaxel, barrunta una buena respuesta a caba Respuesta previa al tratamiento con docetaxel 60

61 La respuesta temprana por PSA se asocia con un mejor pronóstico 6 Orazio Caffo et al Future Oncology

62 El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronóstico 7 CTCs Strijbos MH, Gratama JW, Schmitz PI, Rao C, Onstenk W, Doyle GV, et al. Circulating endothelial cells, circulating tumour cells, tissue factor, endothelin-1 and overall survival in prostate cancer patients treated with docetaxel. Eur J Cancer 2010, Jul;46(11):

63 El recuento de CTC post-tratamiento es un factor pronóstico (Abiraterona en el 301) 7 Células tumorales circulantes (CTC)

64 Otros posibles factores pronósticos importantes en investigación Pérdida de p-ten Presencia de mutación BRCA

65 Perdida de pten confiere peor pronóstico La pérdida de pten activa la vía de las PI3K-AKT-mTOR En un estudio retrospectivo, la pérdida del gen pten ( potente gen supresor) se asoció de manera estadísticamente significativa a un mayor riesgo de CRPC, desarrollo de metástasis y mortalidad cancerespecífica, Si se confirmara este hecho en estudios adecuados, la perdida de pten podría ser un potencial marcador precoz de enfermedad prostática agresiva Opción de investigación con mtor-i (Temsirolimus)

66 Reid AHM, et al. Br J Cancer 2010;102: Pérdida de pten

67 La presencia de mutación BRCA2 se asocia con una peor supervivencia en CPRC Se detectaron 26 casos positivos de 1904 (1.4%) Los varores portadores de BRCA-2 mutado se asocian a una mala evolucion: la supervivencia cancer específica a 12 años fue del 61.8% en aquellos con la mutación frente a 94.3% en varones sin la mutación (p<0,004) También podrían beneficiarse de tratamiento con cisplatino y con inhibidores de PARP

68 Hacia una medicina personalizada en Cáncer de Próstata Factores pronósticos de evolución Nomogramas ( Amstrong, Halabi) Otros factores Factores predictivos de respuesta Hacia la personalización en CPRC

69 Bases racionales para la decisión terapéutica en CPRC: factores predictivos :

70 Posibles Factores Predictivos en CPRC Splice-variant ARV-7 Presencia de Gen de Fusión TMPRSS2:ERG 70

71 Posibles Factores Predictivos en CPRC Splice-variants ARV-7 Presencia de Gen de Fusión TMPRSS2:ERG 71

72 SPLICE VARIANT AR-V7 RECEPTOR ANDROGÉNICO Transcripción-activación Unión al ADN Unión al ligando N-terminal C-terminal Antonarakis ES, et al. N Engl J Med 2014;371:

73 RECEPTOR ANDROGÉNICO VARIANTE SPLICE ARV7 Transcripción-activación Unión al ADN Unión al ligando N-terminal EPI-001 Antonarakis ES, et al. N Engl J Med 2014;371:

74 SPLICE VARIANT AR-V7 La presencia de AR-V7 reduce el beneficio de abiraterona y enzalutamida La presencia de AR-V7 está relacionada con la resistencia a AA y Enza 1. Antonarakis NEJM On line. Septiembre. DOI: /NEJMoa

75 75 AR-V7 associates with resistance Identifies >75% of resistant patients with a negligible error rate Antonarakis ES, Lu C, Wang H, Luber B, Nakazawa M, Roeser JC, et al. AR-V7 and resistance to enzalutamide and abiraterone in prostate cancer. N Engl J Med 2014, Sep 11;371(11):

76 AR-V7 and Survival Enzalutamide Abiraterone HR 4.3 (95%CI, ); p<0.001 Median OS [AR-V7 Negative]: 16.0 months (95%CI, 14.2-NR) Median OS [AR-V7 Positive]: 7.4 months (95%CI, 3.9-NR) Log Rank test, p<0.001 HR 9.9 (95%CI, ); p<0.001 Median OS [AR-V7 Negative]: NR after 18 months Median OS [AR-V7 Positive]: 11.1 months (95%CI, 8.5-NR) Log Rank test, p<0.001 Antonarakis ES et al ESMO

77 Implications Presented By Emmanuel Antonarakis at 2014 ASCO Annual Meeting 77

78 Posibles Factores Predictivos en CPRC Splice-variants ARV-7 Presencia de Gen de Fusión TMPRSS2:ERG 78

79 TMPRSS2-ERG gene fusion Danila DC, Anand A, Sung CC, Heller G, Leversha MA, Cao L, et al. TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer patients treated with abiraterone acetate. Eur Urol 2011, Nov;60(5):

80 Porcentaje TMPRSS2-ERG en CTCs TMPRSS2-ERG Positivo Negativo Danila DC, Anand A, Sung CC, Heller G, Leversha MA, Cao L, et al. TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer patients treated with abiraterone acetate. Eur Urol 2011, Nov;60(5):

81 TMPRSS2-ERG gene fusion: no predijo la respuesta a Abiraterona Abiraterone n=41 Danila DC, Anand A, Sung CC, Heller G, Leversha MA, Cao L, et al. TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer patients treated with abiraterone acetate. Eur Urol 2011, Nov;60(5):

82 TMPRSS2-ERG gene fusion Danila DC, Anand A, Sung CC, Heller G, Leversha MA, Cao L, et al. TMPRSS2-ERG status in circulating tumor cells as a predictive biomarker of sensitivity in castration-resistant prostate cancer patients treated with abiraterone acetate. Eur Urol 2011, Nov;60(5):

83 Sobre-expresión de ERG ligada a defectos en DNA repair y sensibles a inhibidores de PARP : estudios con abiraterona +/- velaparib en CPRC TMPRSS2:ERG positivo 83

84 CPRC con negatividad para el TMPRSS2-ERG gene fusion: SPINK1 SPINK1 media sus efectos parcialmente a través del EGFR lo que plantea estudios con cetuximab 84

85 Hacia la individualización del tratamiento en CPRC: workflow 85

86 Estudios en marcha 86

87 Nuevas dianas en investigación

88 Hacia una medicina personalizada en CP Factores pronósticos de evolución Nomogramas ( Amstrong, Halabi) Otros factores Factores predictivos de respuesta El camino de la personalización en CPRC

89 Conocer el genoma del CPRC: base para la personalización terapéutica The whole genomic landscape of CPRC with transcriptomics and metabolomics information could use to develop a biologybased personalised approach for patients with CPRC Yoham Loriot & Karim Fizazi,

90 La medicina de precisión es medicina molecular y necesita tejido

91 Tecnologías de secuenciación de nueva generación 91

92 La medicina de precisión es necesita colecciones de tejido para su análisis

93 Dream Team approach A A A

94 Tamaño y actividad del tumor (medido según nivel de PSA) Historia Natural del Cáncer de Próstata Terapia deprivación andrógenos Docetaxel Cuidados paliativos Exitus Tratamiento local Docetaxel Pre metastásico Asintomático Sensible a la castración Años 10 11,5 Metastásico Sintomático Resistente a la castración. Sipuleucel Abiraterona Enzalutamida Radium-233 Abiraterona Cabazitaxel Enzalutamida Radium-233

95 C P R C CRITERIOS CLÍNICOS

96 C P R C CRITERIOS MOLECULARES

97 Conclusiones: logros en CPRC 1.Desarrollo de (por el momento) 5 fármacos nuevos que han demostrado aumentar la supervivencia en el CPRC 2.Capacidad de tratar a pacientes de edad avanzada y con ECOG 2 con los nuevos fármacos

98 Máximo beneficio en CPRC Hemos logrado aumentar la Supervivencia Global y mejorar la Calidad de Vida de los pacientes con CPRC Cronificar la enfermedad

99 Realidades y retos en CPRC 3. A pesar de la caracterización del genoma en pacientes con CPRC, no se han detectado mutaciones driver prominentes que supongan una diana terapéutica en el momento actual 4. Ausencia de biomarcadores predictivos de respuesta de los distintos fármacos aprobados en el CPRC (posibles candidatos: splice variant AR V7, TMPRSS2:ERG, CTC)

100 Aproximación futura al CPRC 5. El futuro pasa por exámenes tisulares y de secuenciación genómicos basales y tras la progresión a los diferentes tratamientos 6. Esta aproximación terapéutica personalizada permitirá seleccionar, secuenciar y combinar los nuevos agentes para el CPRC

101 MUCHAS GRACIAS