Avances en hormonoterapia en CPRC. Selección de Pacientes. Dr. Javier Cassinello. Hospital Universitario de Guadalajara

Transcripción

1 Avances en hormonoterapia en CPRC. Selección de Pacientes. Dr. Javier Cassinello. Hospital Universitario de Guadalajara

2 Fármacos y estudios en CPRC Abiraterona LATITUDE Denosumab LHRH Mitoxantrona Cabazitaxel TROPIC Sipuleucel IMPACT Abiraterona COU-302 Enzalutamida PREVAIL Antiandrógenos Orquiectomía Ácido Zoledrónico Docetaxel TAX-327 SWOG Abiraterona COU-301 Enzalutamida AFFIRM Ra-223 ALSYMPCA 2015 Docetaxel STAMPEDE CHAARTED

3 Fármacos y estudios en CPRC Abiraterona LATITUDE Denosumab LHRH Mitoxantrona Cabazitaxel TROPIC Sipuleucel IMPACT Abiraterona COU-302 Enzalutamida PREVAIL Antiandrógenos Orquiectomía Ácido Zoledrónico Docetaxel TAX-327 SWOG Abiraterona COU-301 Enzalutamida AFFIRM Rad-223 ALSYMPCA 2015 Docetaxel STAMPEDE CHAARTED

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10 Elección del tratamiento en el CPRC en función de, fundamentalmente, -situación clínica del paciente (sintomático vs paucisintomático /asintomático) -extensión de enfermedad (metástasis viscerales vs óseas /otras localizaciones) -líneas previas de tratamiento ( tiempo de tratamiento hormonal) -perfil de toxicidad, preferencias del paciente, disponibilidad

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12 TAX-327 ALSYMCA

13 COU-AA-302 PREVAIL

14 TROPIC COU-AA-301 AFFIRM ALSYMCA

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17 HITOS en Hormonoterapia en CPRC en 2017 Hitos..?? M1 Eleccion entre Abiraterona / Enzalutamida Secuencia terapéutica entre ABI y ENZA Combinación de ABI y ENZA en CPRC y con otros agentes Estudios de futuro con hormonoterapia y otros tratamientos M0

18 HITOS en Hormonoterapia en CPRC en 2017 Hitos M1 M0 Eleccion entre Abiraterona / Enzalutamida Secuencia terapéutica entre ABI y ENZA Combinación de ABI y ENZA en CPRC y con otros agentes Estudios de futuro con hormonoterapia y otros tratamientos

19 Elección ABI o ENZA en primera línea -Ausencia de estudios head to head comparativos fase III -Numerosos estudios retrospectivos con escaso número de pacientes & REAL WORLD DATA -Algunos estudios prospectivos no randomizados con escaso número de pacientes -Un único estudio fase II prospectivo randomizado ( abstract ASCO GU 2017) El beneficio en SG es similar con ABI o con ENZA

20 1ª Línea

21 2ª Línea

22 Resumen de actividad de ABIRATERONA y de ENZALUTAMIDA en los estudios fase III de 1ª y 2ª línea Ensayo N Seguimi ento medio Brazos OS (m) 0S rpfs tpsaprog rpsa HR rpfs(m HR TTPSA prog (m) PREVAIL m ENZA NR 0.77 NR % HR Placebo % PSA Resp 95% IC COU- AA m ABI % Pred AFFIRM m ENZA % Placebo % COU- AA m ABI % Pred %

23 2017

24 2017 PSA<80 No Pain Glson <8 SG

25 Indirect comparative effectiveness analyses between enzalutamide and abiraterone in both the pre docetaxel and post-docetaxel settings based on published Phase 3 randomised trials THE PROSTATE There was strong evidence that enzalutamide outperforms abiraterone in rpfs, time to PSA progression and PSA response rate in the pre- and post-docetaxel settings, but weak evidence in overall survival PSA=prostate-specific antigen; rpfs=radiographic progression-free survival. Chopra A, et al. Prostate 2017;77:

26 35 A randomized phase II cross-over study of abiraterone + prednisone vs enzalutamide for patients with metastatic, castration-resistant prostate cancer Presented By Kim Chi at 2017 ASCO Annual Meeting

27 Study Schema Presented By Kim Chi at 2017 ASCO Annual Meeting

28 36 Conclusions Presented By Kim Chi at 2017 ASCO Annual Meeting

29 COU-AA

30 COU-AA

31 PREVAIL

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33 REAL WORLD DATA

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35 Enzalutamida y QOL Health-related quality of life effects of enzalutamide in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: an indepth post hoc analysis of EQ-5D data from the PREVAIL trial Conclusions: This in-depth post hoc analysis showed that enzalutamide delayed HRQoL deterioration and had beneficial effects on several HRQoL domains, including Pain/Discomfort and the proportion of patients in full health, compared with placebo, and may help to support future analyses of this type. Trial registration: NCT Devlin et al. Health and Quality of Life Outcomes (2017) 15:130 DOI /s y

36 ESTUDIO UPWARD Slovin SF, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 6S; abstract 147. Poster F1) 38

37 UPWARD - Objetivo Slovin SF, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 6S; abstract 147. Poster F1)

38 UPWARD - Conclusión Conclusiones: Los resultados del studio UPWARD sugieren que ENZ no aumenta el riesgo de convulsion en varones con CPRCm con factores de riesgo potenciales para convulsiones conocidos. La incidencia de convulsiones confirmadas objetivada fue comparable a la de pacientes con CPRCm sin exposición a ENZ. Slovin SF, et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 6S; abstract 147. Poster F1)

39 Bases clínicas de elección ABIRATERONA o ENZALUTAMIDA Consenso de Saint Gallen 2017

40 2017

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44 March 2017 Time to PSA prog rpsa >50% ABI ENZA 3.9 m 2.8 m 44 % 67%

45 PFS OS

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47 2017 Estudio PROSPECTIVO Fase IV

48 rpsa: 27%

49 2017

50 Crawford ED, et al. Urology 2017;104:

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56 Study design of PLATO: a phase 4 randomized controlled trial ( ABI + ENZA after progression to ENZA) Open-label ENZA Period 1 ENZA PSA evaluation (Week 13 and Week 21) Follow for PSA progression Randomized treatment Period 2 1:1 Randomization* at confirmed PSA progression ENZA + ABI/P PBO + ABI/P Radiographic or unequivocal clinical progression Safety follow-up and survival Subsequent therapy PSA rise *Randomization stratified by confirmed PSA response at Week 13 in Period 1( 0% to < 30% vs 30%) 9 patients ( 0% to < 30% ) and 242 patients ( 30%) Safety follow-up Enrolled: n = 509 (Target: n = 500) PSA responders: n = 412 (Target: n = 415) Randomized: n = 251 (Target: n = 250) PFS events: n = 175 (Target: n = 175) ABI/P, abiraterone acetate + prednisone; PBO, placebo. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2017;35 (Suppl; abstr 5004). Attard G, et al. Data presented at ASCO 2017.

57 PLATO: a phase 4, randomized controlled trial Evaluating safety and efficacy of continued ENZA + ABI/P vs PBO + ABI/P after PSA progression on ENZA No statistically significant improvement seen in composite PFS Nominally significant difference in the sensitivity analysis of the rpfs Adverse event, n (%) ENZA + ABI/P (n = 125) PBO + ABI/P (n = 124) Hypertension 12 (9.6) 2 (1.6) ALT increase 7 (1.6) 3 (2.4) ENZA + ABI/P post-psa progression on ENZA was associated with increased hypertension and ALT 2017 ALT, alanine aminotransferase; rpfs, radiographic PFS. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2017;35 (Suppl; abstr 5004). Attard G, et al. Data presented at ASCO 2017.

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59 ABIDO STUDY (Phase II randomised open label study) Asymptomatic or midly simptomatic chemonaïve CRPCm without visceral mts Abiraterone 1000 mg/day + prednisone 5 mg b.i.d N= 160 subjects prech setting Radiographic progression or unequivocal clinical progression or both Similar to COU-AA-302 study r a n d o m i z e d 1:1 Taxotere 75 mg/m2 + prednisone 5 mg bid + abiraterone 1000 mg Treatment will be continued untill unequivocal disease progression, unacceptable toxicity, or 10 cycles of docetaxel complited Taxotere 75 mg/m2 + Prednisone 5 mg bid Time for rpfs (primary endpoint) Abiraterone tto No tto. rpfs/ Unequivocal Clinical PG Study ongoing

60 2017

61 Radium ABI / prednisona vs Placebo radium + ABI / prednisona 63

62 ENZA + RADIUM-223 Vs ENZA 64

64 Anti-PD1: Pembrolizumab - Enzalutamida Ensayo fase II : 28 pts. 3pts respuesta rápida del PSA 2 pts RP Graff et. Al. Oncotarget. Vol 7. n 33

65 Addition of Pembrolizumab Upon Progression on Enzalutamide in Men With mcrpc Fase II ct2/show/results/nct (Último acceso: )

66 A Phase III, Multicenter, Randomized Study of Atezolizumab (Anti-PD-L1 Antibody) in Combination With Enzalutamide Versus Enzalutamide Alone in Patients With mcrpc After Failure of an Androgen Synthesis Inhibitor and Failure of, Ineligibility for, or Refusal of a Taxane Regimen IMbassador250 N=730 Fase III t2/show/results/nct (Último acceso: )

67 Fase II Olaparib + Abiraterona

68 Olaparib vs ABI/ENZA

69 Otros inhibidores PARP en estudio

70 Inhibidor de la vía Akt (Ipatasertib)

72 M0 ESTUDIO PROSPER PROSPER es un estudio fase 3, randomizado, doble ciego, controlado con placebo Objetivo principal: Supervivencia libre de metástasis n=1560 CPRC no metastásico (M0) Testosterona 50 ng/dl En progresión con tratamiento DA Asintomático PSADT 10 meses R 2:1 En reclutamiento Enzalutamida 160 mg QD Placebo QD Evaluaciones planeadas Supervivencia libre de metástasis SG Tiempo hasta progresión del dolor Tiempo hasta el uso de opiáceos para el dolor de CaP Tiempo hasta la primera quimioterapia Tiempo hasta el primer tratamiento antineoplásico Tiempo hasta progresión de PSA Tasa de respuestas PSA QoL Tiempos Se estima terminar el estudio en agosto 2017 ESTUDIO SPARTAN

73 ODM-201 en CPRC M0 a. Promotor: Bayer b.tto: ODM MG BID(antiandrógeno no esteroideo) vs placebo c. Randomización 2:1 d.estratificación por PSADT y uso de terapia antiosteoclastos Patient Selection Non-metastatic CRPC PSADT 10 months On-Study Requirement Surgically or medically castrate (ADT). Continue GnRHa if no orchiectomy R A N D O M I Z E 2:1 ODM ADT Placebo+ ADT Primary endpoint: MFS Secondary endpoints: TT symptomatic progression TT chemotherapy rpfs TT mets OS N=1,200 ARAMIS

74 3. Se imponen los estudios de combinación de ABI/ENZA para para frenar todas las vías de señalización con: -QT -iparp -i akt -inmunoterapia CONCLUSIONES FINALES 1. ABI o ENZA equivalentes en SG -elección por características clínicas del paciente 2. No recomendable su secuencia -a considerar ENZA tras > 24 semanas de ABI activa (de Bono, 2017) o ABI/ENZA tras >12 meses de TTº previo opuesto activo (Crawford, 2017)

75 CONCLUSIONES FINALES 4. La adición o asociación (Therapeutic Layering ) de ABI / ENZA, a la progresión, con otros agentes activos sin resistencia cruzada y sin toxicidad acumulativa (p.ej:radium-223), propuesta por el Grupo RADAR, como hipótesis para optimizar los resultados terapéuticos en CPRC ( Crawford, 2017) Imperiosa necesidad de biomarcadores validados en busca de una medicina personalizada en CPRC

76 CONCLUSIONES FINALES 4. La adición o asociación (Therapeutic Layering ) de ABI / ENZA, a la progresión, con otros agentes activos sin resistencia cruzada y sin toxicidad acumulativa (p.ej:radium-223), propuesta por el Grupo RADAR, como hipótesis para optimizar los resultados terapéuticos en CPRC ( Crawford, 2017) Imperiosa necesidad de biomarcadores validados en busca de una medicina personalizada en CPRC

77 CONCLUSIONES FINALES 4. La adición o asociación (Therapeutic Layering ) de ABI / ENZA, a la progresión, con otros agentes activos sin resistencia cruzada y sin toxicidad acumulativa (p.ej:radium-223), propuesta por el Grupo RADAR, como hipótesis para optimizar los resultados terapéuticos en CPRC ( Crawford, 2017) Imperiosa necesidad de biomarcadores validados en busca de una medicina personalizada en CPRC MUCHAS GRACIAS

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